[发明专利]皮肤病毒感染的局部治疗

说明书

本发明是有关一种含有阿非迪霉素(aphidicolin)或其衍生物的药物制剂，它用于局部治疗皮肤病毒感染，如：由乳头瘤病毒及疱疹病毒引起的感染。

许多以皮肤损伤为特征的皮肤感染症可局部治疗。导致皮肤损伤的病毒包括例如：乳头状瘤病毒及疱疹病毒。这二种病毒都是DNA病毒，在感染期间复制时需要DNA聚合酶。本文将以乳头状瘤病毒为例，详细讨论这一类皮肤感染，依赖DNA聚合酶的病毒。

乳头状瘤病毒是无被膜、廿面体DNA病毒，它会感染鳞状表皮细胞。该病毒粒子包含一个8000碱基的环状双股DNA分子，它含在球状蛋白质外层内。乳头状瘤病毒的基因组的组织结构则高度地保留。

乳头状瘤病毒具有严格的品种专一性，且在其宿主中产生鳞状表皮肿瘤及纤维表皮肿瘤。目前已鉴定出70种以上的人类乳头状瘤病毒(下文中称为“HPVs”)。HPV-1会引起掌疣，而HPV-6及HPV-11则导致喉部乳头状瘤及湿疣(生殖疣)，这是性传染的最常见的第四疾病。HPV-16、HPV-18、HPV-31及HPV-33会导致生殖疣，且与生殖器上皮内的瘤形成的发展有关。这些瘤形成可能逐渐发展成各种癌瘤，包括子宫颈癌，每年约有500,000人死亡。

抗病毒疗法的标准方法是通过抑制病毒聚合酶而抑制病毒复制。这方法曾用于发展许多适用于治疗疱疹病毒感染的药物。例如：阿糖腺苷(vidarabine)在细胞内磷酸化以形成三磷酸盐衍生物，它在抑制疱疹病毒DNA聚合酶上比抑制人类DNA聚合酶更有效。同样地，无环鸟苷(acyclovir)通过疱疹专一性胸苷激酶而磷酸化，以形成无环鸟嘌呤核苷(acycloguanosine)单磷酸盐，再经宿主激酶磷酸化而形成无环鸟嘌呤核苷三磷酸盐。该衍生物是比对人类DNA聚合酶更有效的病毒聚合酶的抑制剂。在这些各例中，用于病毒复制所选用的药物足以确保不会因抑制宿主DNA聚合酶，而产生过量毒性。

对乳头状瘤病毒复制作用是不能进行选择性抑制，因为尚未发现有在感染乳头状瘤病毒时表达的病毒蛋白质具有DNA聚合酶活性。此外，近年来在无细胞的复制系统中进行的HPV复制研究提出，HPVs使用一种或多种宿主聚合酶进行复制。郭(Kuo)等人在269 J.Biol.Chem.24058-65(1994)中指出，当使用HPV-11复制来源时，有效复制作用将依赖于病毒蛋白质E1和E2，人类DNA聚合酶-α及-δ，复制蛋白质A及局部异构酶I及II(topoisomerases)。

目前有多种处理用于治疗HPV感染。可采用抗有丝分裂药物康狄洛斯(Condylox)以局部治疗外生殖疣。然而，根据医生参考手册，临床试验中约65％患者会有局部不良反应，如：疼痛、发痒、灼烧感、发炎、流血或溃烂。此外，康狄洛斯不能用于治疗肛周的或粘膜的疣。在患处内注射干扰素-α及激光手术亦可用来处理乳头状瘤病毒感染。然而这二种处理均疼痛的、昂贵且再发率高。这些方法的另一个缺点是必须由医师来执行。若有可施用于患者体内的或体外损害处的药物时，则将比现有的治疗法更为有利。

阿非迪霉素(十四氢-3，9-二羟基-4，11b-二甲基-8，11a-亚甲基-11aH-环庚[α]萘-4，9-二甲醇)是一种由蚜假头状孢子头(Cephalosporum aphidicola)所产生的抗生素，它是细胞DNA合成作用的强抑制剂。该效果归因于对哺乳动物DNA聚合酶的抑制作用。具体地说，阿非迪霉素可抑制真核DNA聚合酶-α、δ及∈的活性。阿非迪霉素也可以在组织培养物及兔子眼睛中抑制单纯疱疹病毒(下文中称为“HSV”)的复制。该效果甚至出现在已对其他抗病毒剂有抗性的变异体中，如：对膦酰基甲酸呈抗性的HSV变异体。此外，已证实阿非迪霉素可抑制HSV及疫苗病毒所产生的病毒聚合酶。

尽管阿非迪霉素具有强抗病毒活性，但未见其在医疗上的用途。特别是，有几个问题阻碍了阿非迪霉素在抗病毒治疗中的用途。首先，阿非迪霉素口服投药时没有生物可利用性。第二，阿非迪霉素难溶于水，因此全身性治疗时需要注射大量液体。该问题通过发展水溶性阿非迪霉素(阿非迪霉素甘氨酸盐)而得到解决。