[发明专利]氟甲基－1,1,1,3,3,3－六氟异丙基醚的分析方法

说明书

本发明涉及医药、农药或作为其中间体使用的氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚(以下称＂七氟醚＂)中杂质的气相色谱分析方法。

七氟醚可以按照美国第4,250,334号专利中描述的制造方法进行制造，如将由浓硫酸、氟化氢、多聚甲醛组成的反应混合物加热时，向其中滴入1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(以下称＂HFIP＂)，而后收集产生的气体，就可以回收目的产物七氟醚以及未反应的醇、副产物甲醛、乙缩醛等的有机副产生成物。这种氟化反应和醚键的生成反应等多个反应在一个反应釜中进行时，就会在反应体系中，往往生成少量的异构体、歧化反应生成物。这些中的大部分副产物通过水洗涤、碱洗涤、蒸馏等方法是完全可以除去的，但是由于一部分化合物的沸点与七氟醚沸点很接近或者出现共沸现象，当这些杂质混入制品的七氟醚中时，由于七氟醚是作为吸入麻醉剂使用，所以有必要严格地鉴定这些物质，确认其含量。

以往，定量分析比较低沸点的含沸化合物时，使用选择各种柱的气相色谱法。例如，在低温下使用DAIFLOIL#50等的一氯三氟乙烯低聚物作为液相的充填柱、或使用玻拉帕克等的多孔聚乙烯系树脂作为固定相柱等。但是这些作为对于医药品中杂质所要求的微量分析手段还是不充分的。从微量分析观点看，使用毛细管是有效的，但是使用聚甲基硅酮、聚苯基硅酮等作为固定相似毛细管柱时，对于七氟醚中特别成为问题的低沸点副产物不能得到充分的分离度。

此外，在反应工序、精制工序等的工艺管理中并不一定只将含有沸点接近的试样作为分析对象，未反应原料等的高沸点化合物也有必要同时进行分析，因此上述的柱就不能满足这些要求。

在制造含氟有机化合物时，大多使用氟化氢作为有机化合物的氟化剂。例如在美国第4,766,260号专利说明书(1988年)中公开了将四卤乙烯和氟化氢，在载持了镍等的氟化氧化铝催化剂的存在下、在300℃～450℃的温度下反应制造1，1，1-三氟二氯乙烷和1，1，1，2-四氟氯乙烷的方法。

这种情况下，用气相色谱分析反应工序和未精制的含氟有机化合物时，则含在试样中的氟化氢会对柱和检测器产生腐蚀。含氟有机化合物和其他的化合物反应产生氟化氢时也会产生同样的问题。

可是业已知道在无水氟化氢中当以1～1000μg/g的浓度含有低分子量的烃(甲烷、乙烷、氟乙烷、丙烷、正己烷等)，用四氯化碳萃取后，可用气相色谱定量分析(检出极限0.5μg/g)(W.P.Cottom，D.Z.Stelz：Anal.Chem.，52(13)，2073(1980))。

在A.V.Gubarev，A.G.Surikov：C.A.108(4)，30834r(1986)中记载着用PTFE树脂置换市售的气相色谱的各部件、或使用以含氟液料被复了检测器的装置，当分析四氟化硅通过硫酸分解反应的生成物流时，四氟化硅由于共存的水蒸气而被分解，生成的二氧化硅堆积在气相色谱的流路中，所以此装置只能用于干燥过的气流分析。

进而，使用备有氢焰离子检测器(FID)的气相色谱分析卤代甲烷时，在FID的火焰中产生氟化氢，检测器被腐蚀，所以一般是使用一氧化碳代替氢气(C.B.Baddiel，C.F.Cullis：Chem.& Ind.，1150(1960))。

本发明提供了HFIP、(多聚)甲醛以及氟化氢在硫酸存在下反应得到的含有副产物七氟醚，使用气相色谱对其进行分析时，用一个色谱就可以使得七氟醚与低沸点至高沸点的副产物进行分离方法。

也就是说，提供了可以分离微量的杂质、而且可以定量具有广范围沸点的未反应原料、副产物的分离柱；提供了使得伴随未反应氟化氢的生成物中的有机物不损坏仪器的使用方法；同时并提供了适用于这些分析方法的七氟醚制造中的工艺控制方法。

本发明者们，对于至少包括下述三个工序七氟醚制造方法中，以含在七氟醚中的特定成分含量作为变量，调节该工序处理条件的方法进行了研究，结果发现了使用特定分离柱的气相色谱，在对试样进行预处理基础上，用该方法可以得到充分可靠的分析值，从而完成了本发明。

(1)HFIP、(多聚)甲醛及氟化氢在硫酸存在下进行反应的工序，

(2)粗七氟醚和碱水溶液和/或水接触的工序，

(3)蒸馏七氟醚的工序。

上述工序中，成为问题的是沸点与七氟醚接近或在气相色谱中产生分离定量困难的副产物，可是正确把握这些杂质对于工艺管理、质量管理是极其重要的。