[发明专利]氧化的类胡萝卜素、视黄酸类和相关共轭多烯，及衍生的用作细胞分化诱导剂、细胞抑制剂和抗肿瘤试剂的馏分和化合物

说明书

本发明的领域

本发明涉及氧化的类胡萝卜素、视黄酸类和相关共轭多烯及其一些衍生物，该衍生物具有诱导细胞分化、抑制细胞、和抗肿瘤的性质，用作化学治疗和化学预防(Chemopreven-tive)试剂，更具体地，涉及通过对类胡萝卜素、视黄酸类和相关共轭多烯的完全氧化及随后的处理而获得的衍生物。

发明背景

类胡萝卜素和视黄酸类是天然产物，其含有许多共轭多烯链。胡萝卜素类具有大量的碳-碳双键共轭系统，该共轭系统导致了其变化绚丽的色彩。许多类胡萝卜素和视黄酸类天然产物，具有生物活性。例如，类胡萝卜素族(最著名的，β-胡萝卜素、或维生素A原，是食物中的含量最丰富的类胡萝卜素之一)中的某些烃是视黄醇(维生素A的一种形式)的来源；类胡萝卜素可能通过使单氧灭活从而保护植物免受光敏氧化的损伤；流行病学的证据表明类胡萝卜素的引入与某些类型癌症的发生率负相关(Peto et al，Nature，1981，290，201-208)。已有人证明类胡萝卜素和视黄酸类能抑制一些试验诱导的动物肿瘤的发育(N.I.Krinsky.Actions ofCarotenoids in Biological Systems，Annu.Rev.Nutr.13，561-587(1993)；Matthews-Roth，Curr.Top.Nutr.Dis.〔NewProt.Roles Select.Nutr.〕，1989，22，17-38；Pure Appl.Chem.，1985，57，717-722)；进行了许多饮食干涉(interven-tion)研究以试图确定补充β-胡萝卜素作为无毒的能有效降低癌症死亡率的饮食抗致癌因子的效能，而且最近已开始检验β-胡萝卜素与降低冠状心脏病的发生率有关的可能性；近期的临床数据已证明用相关化合物(视黄酸类-视黄酸，视黄醇和视黄酰胺(retinamides))作为治疗和预防试剂在抗癌治疗中起作用(皮肤癌、头和颈癌、肺和膀胱癌，急性前髓细胞白血病、粘膜白斑病和脊髓发育不良综合症；D.L.Hill and C.J.Grubs，Retinoids and Cancer Prevention，Annu.Rev.Nutr.1992，12，161-181)；最后，β-胡萝卜素在组织内低氧压条件下具有抗氧化剂的性质(Burton and Ingold，β-Carotene：an unusual type of Lipid antioxidant，Science，1984，224，569-573)。

类胡萝卜素、视黄酸类和相关共轭多烯能和分子氧(O₂)发生反应，因此，其在食物贮存期间，即使在降低的温度下也可能会被氧化降解。因类胡萝卜素较大，含有更多的双键共轭系统，它们比视黄酸类更易于与氧起反应。然而，除作为β-胡萝卜素生物氧化的产物得到的维生素A外，类胡萝卜素、视黄酸类、和相关共轭多烯氧化降解的产物及其潜在的生理活性，极少受到注意。

Mordi等，β-胡萝卜素自动氧化的探索性研究，发表于Tetrahedron Letters，1991，32(33)，4203-4206，检验了β-胡萝卜素自我引发的自动氧化期间形成的产物。该论文得出结论：β-胡萝卜素自动氧化早期阶段的主要产物鉴定是环氧化物、β-紫香硐、β-apo-13-胡萝卜素酮，视黄醇，和相关羰基化合物；在最终的混合物中，短链羰基化合物占多数。

Mordi等的另一篇论文“Oxidative Degradation of β-carotene and β-Apo-8′-carotenal”发表于Tetrahedron Vol.49，No.4，pp.911-928，1993年1月22日，指出β-胡萝卜素与分子氧发生的自我引发的氧化产生环氧化合物、二氢呋喃、羰基化合物、二氧化碳、痕量的醇类，和其它一些化合物。该论文，由本发明的发明人之一共同署名创作，也提及了特别是在β-胡萝卜素氧化的后期，经常自溶液中沉淀出来的一些聚合/寡聚物。该论文没有公开该聚合/寡聚物的性质。

本专利申请源于我们的上述观点，即类胡萝卜素的生物活性并不是来源于类胡萝卜素本身，而是来源于它们在活体内氧化产生的一种或多种产物。视黄酸类由于其氧化力，虽然不如类胡萝卜素容易，也被包括在内。氧化的视黄酸类的生物活性明显不同于已知的视黄酸类本身的活性。

本发明概述