[发明专利]混合粘性粉末的方法和装置

说明书

发明的领域

本发明涉及一种混合粘性细分的粉末，诸如其颗粒大小小于大约10微米并含有多于一种物质的细分的粉末状药剂，以得到均一性混合物的方法。

发明的背景

粉末的混合或掺合是一种使两种或多种粉末状物质形成均一性混合物的操作。这种把含有两种或多种物质的细分的粉末进行混合的操作是极为困难的，因为颗粒被处于各种颗粒间的力的作用之下，若没有诸如机械搅拌、超声波、电力或类似的外力作用，这类粉末不能发生运动。

细分的粉末通常被用于吸入治疗中，这时颗粒大小和物质的混合物的均一性具有极大的重要性。由于吸入治疗不仅在治疗支气管区域的疾病中，而且在治疗其它疾病中变得日益重要，因此近年来把有相互作用力的粉末，其中细的、粘性组份可能粘附在较粗的载体颗粒上，进行混合就成为兴趣日增的课题。但是，对于所有组份都是细分的粉末，例如其颗粒大小都小于10微米的的这种情况，还只进行过小量研究工作。

对于颗粒大小小于约10微米的颗粒占有高比例的细分粉末，颗粒间的粘合力，诸如范德华(Van der waal)力，使粉末成为粘性的，从而导致形成不规则的聚集体。这种聚集体的形成使得混合两种或多种这类粘性粉末比混合颗粒大于10微米的粉末要复杂和困难得多。这样，如果需要均一性的混合物，就必须在混合过程中破碎这种聚集体。

在固体/固体混合中最重要的要求之一是保证内容物的均一性，这在使用低剂量的粘性粉末混合物，诸如那些含有1-2％活性组份的药剂时，其临床效果特别与此有关。在细分粉末的混合过程中遇见的主要问题是通常使用的混合器不能破碎在粉末中形成的聚集体。所谓低功率的混合器不能把在粘性粉末中形成的聚集体破碎成为原颗粒，这意味着这些聚集体仍然存在并使颗粒间的相对运动不能发生，为了得到均一性的混合物，一定的条件是必需的。混合低剂量粘性粉末混合物的关键步骤是破碎这种聚集体。这样，为获得均一性的混合物就必须重复地破碎自然形成的聚集体。为能使聚集体被破碎成为原颗粒，必须往体系中施加充分高的能量。

先有技术

在众多论及混合的参考材料中，只有少数讨论了涉及粘性粉末混合物这一问题(特别是那些所有组份都是粘性的情况)。

以下主要参考材料是特别有兴趣的：

-“粉末混合-文献评述”，M.H Cooke等，发表于PowderTechnology(粉末技术)15(1976)第1-20页，它为在混合粉末的工艺领域中涉及的这一具体问题给出了一般性背景材料。

-“加工工业中的混合”N.Harnby,M.F.Edwards和A.W.Nienow编著，Butterworths,London(1990)，375页。

-“固体混合的近期发展”，L.T.Fan等人发表于PowderTechnology(粉末技术)61(1990)，等255-287页。

-JP 62,124,201(优先权日期1985)，描述一种方法，其中粘性细粉被过筛并与非粘性的粉末在一种V型混合器中混合。但是，这种细粉是从外部被加到粗材料中的。

在用旋转和振动球磨机作为混合细粉的有效方法方面也做过一些工作。(参见I.krycer等人在Int.J.Pharmaceu tics,6(1980)，第119-129页的论文和Powder Techn,27(1980)，第137-141页)。在这种类型的碾磨过程中所施加的高能量会碎裂颗粒的晶格从而影响晶体的化学和物理稳定性并使晶体对湿气更为敏感。在延长碾磨时间的情况下，会发生含量少的组份与稀释剂的聚集从而导致内聚并形成有序的混合物。进一步粉碎导致裂解和重新聚集但不会先去混合物的均一性。然而，在有关得到的产品混合物的稳定性方面却什么也没有提到。

根据N.Harnby等人在“加工工业中的混合”一书第90页的描述，为混合粘性粉末所用的混合器好像需要高剪切或高冲击特性，最可能是一种颗粒粉碎器而不是通常的混合器。粉末的整体循环可在流化床中、转筒混合器或对流混合器中来实施，并且在被混合的粉末不是太粘时是有用的。聚集体的破碎通常是用一种搅拌装置，诸如一台高速旋转的搅拌机来完成，因此在发生剪切混合的场合已推荐使用回转碾磨机。

Orr和Shotton所使用的设备[参见Chem.Eng.No.269(1973)，第12-19页(粘性粉末的混合)]是L_dige Morton M4E型混合型器和一种Y-锥形混合器。Y-锥形混合器被安装在一台Eureka旋转机上，使它能绕水平轴旋转。