[发明专利]亲脂载体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及具有连续类脂相的亲脂载体制剂，该制剂含有一种极性类脂物、一种非极性类脂和任选地一种极性溶剂。所述的载体制剂适用于作为在药物组合物以及在化妆品、食品和农业产品中活性物质的载体。

发明背景

在药物工业中一个普遍的问题是将药物引入到具有生物相容性并且人类可以耐受的亲脂载体中。其原因在于首先是要引入的活性成分的化学结构及其性能的多样性，其次是基于成分的合适载体，该成分使得该载体充分灵活地将具有上述多种结构变化的活性成分引入。

为了形成灵活的亲脂载体，需要采用极性类脂，出于生物相容性及安全考虑优选地为天然膜类脂，并且与非极性类脂，如植物油或甾醇酯组合目前仅仅可获得的膜类脂是磷脂物质，它们主要由豆类或蛋类卵磷脂形成或通过合成途径产生。磷脂可以是两性离子的，如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，也可以是带负电荷的，如磷脂酰肌醇或磷脂酰甘油。

亲脂载体可以是有机溶液，如微乳化液或反向微团溶液、反向囊泡或油包水乳液。

人造奶油和涂胶是含有高达75％重量水相的油包水型乳液。该水相分散在甘油三酯油，典型地为一种植物油，如菜籽油中。该水相通常含有增稠剂，如明胶以使该富水油连续型乳液稳定。该乳化剂典型地为磷脂，如大豆磷脂(豆卵磷脂)。这些乳化剂由磷脂，如两性离子型磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺和离子型磷脂酰肌醇的混合物组成。这些卵磷脂是工业规模制造稳定的食品乳液中最常用的天然类脂，这一点是普通常识。还有一点已知的是这类乳液存在与卵磷脂乳化剂有关的缺陷和问题。

现有技术

只有很少几个具有连续类脂相的亲脂制剂的例子被报导。

WO92/05771描述了由类脂颗粒形成的至少含有两种类脂成分的基质，其中一种是非极性的而另一种是两亲的和极性的。这种由颗粒形成的含有生物活性物质的基质在与含水系统相互作用时会自发形成单个的类脂颗粒。据说该两亲和极性类脂组分形成双层并且选自磷脂，如磷脂酰胆碱；该非极性类脂为甘油单、双或三酯。

含有卵磷脂，即磷脂酰胆碱的微乳化液凝胶已经由P.L.Luisi进行了描述并特征化，例如参见D.Capitani等人，Langmuir，1993，Vol.9，pp685-689.除了磷脂以外，这些凝胶还含有少量水和有机溶剂，如烷烃、脂肪酸酯和胺。也可以将它们称为有机凝胶。这些凝胶可以用作为透皮输送药物的基质。

在油中存在反向囊泡(正常囊泡的反结构)(reverse vesicles)首先由H.Kunieda报导，参见H.kunieda等人，Advanced Materials，1992，Vol.4，pp291-293。反向囊泡是片状液晶的分散液，它会使大量油膨胀，即该囊泡由反向双层结构组成。该反向双层通常由亲水和亲脂两亲物的混合物组成。

糖基甘油酯是一种已知是植物细胞膜成分的糖脂。基于半乳糖的两种是最常见的单半乳糖基二酰基甘油，MGDG，和双半乳糖基二酰基甘油，DGDG，它们占该类囊体膜干重的最多为40％。

植物糖脂具有与甘油相连的碳水化合物单元(主要是半乳糖)。在MGDG中，半乳糖环的1-位与甘油具有β连接，而在DGDG中，在糖之间具有α，1→6键。次要成分是植物硫脂，更准确的名称为硫6-脱氧葡糖二酰基甘油，SQDG，它含有与末端脱氧葡糖残基上碳6相连的硫酸根(而不是羟基)。绝大多数植物糖脂可以用下列通式来描述

式中R₁和R₂独立地为具有2-24个碳原子和0-6个双键的饱和或不饱和脂肪酸残基、被进一步酯化的羟酸(即酸酐)、或氢；该碳水化合物是单糖单元；n＝1-5；R₃为羟基或硫酸根基团。

SE9400368-8描述了一种工业适用方法，用于由植物，优选地由谷类，通过提取和色谱分离法制备糖基甘油酯。

在研究糖基甘油酯与非极性类脂，如甘油单-、双-、和三酯，脂肪醇和酸，甾醇和甾醇酯(任选地与其它极性类脂，如磷脂和鞘脂组合、无水或与少量水组合)的相互作用过程中，我们出乎意外地发现使这种制剂适用于作为药物亲脂载体以及作为护肤制剂、营养品和食品配料的性能。

本发明的描述

本发明提供了基于半乳糖脂的类脂载体，该半乳糖脂是一种极性类脂物，它与非极性类脂组合在一起。半乳糖脂的极性首基是半乳糖单元，与磷脂相比，它们具有相当不同的理化性能。因此，该引入机理是基于极性首基即半乳糖单元的羟基和半乳糖酰基甘油和非极性组分的亲脂链与所引入的化合物之间的相互作用。