[发明专利]具有止痛和局部麻醉作用的新化合物

说明书

本发明的领域

本发明涉及具有局部麻醉和止痛作用的新化合物，它们的制备方法以及它们在药物制剂制备中的用途。

本发明的背景

度冷丁常用于止痛，但其局部麻醉作用较弱。在脊柱给药后，度冷丁的麻醉/止痛作用两方面常常不足，因而代之以使用丁哌卡因和芬太尼或吗啉的结合制剂。鸦片制剂止痛剂有一些严重的缺点，例如产生耐药性、成瘾、呼吸抑制的危险。因此，需要一种能产生局部麻醉同时保持止痛作用并且其副作用低于目前使用的结合制剂的制剂。这些制剂在脊柱或硬膜外注射后应可作为手术中的局部麻醉剂。随后，这些化合物将产生良好的减轻手术后疼痛的作用。

现有技术

Hardy D G等人在J.Med.Chem.8,pp847-851(1965)中描述了某些度冷丁类似物的结构-活性关系，所公开的度冷丁类似物具有止痛活性。瑞典专利96980号描述了1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸及其两种酰胺，但没有公开任何具体的药理作用，这些化合物仅用于制备新药。

本发明的概述

本发明的新化合物及其可药用盐由下式(A)所定义：其中Z为基团：该基团在式(A)中为从左至右的方向，或Z为羰基；以及其中：

a)．R₁为氢或具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，以及R₂为具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或

b)．R₁和R₂一起形成链-(CH₂)_n-，其中n为3,4或5，或-(CH₂)₂O(CH₂)₂-；m为0-1；p为1-2；

R₃为氢或-COCH₃；

R₄为氢、-CH₃、-OH或-OCH₃，其条件是当Z为羰基时，p为2，

R₄可位于2、3或4位。

本发明的优选化合物为其中R₄(在与基团Z偶合的苯环中)位于2位，并且其中：

R₄为氢，m为0，R₃为氢，p为2，R₁和R₂均为乙基；或

R₄为氢，m为0，R₃为氢，p为2，R₁为甲基以及R₂为乙基；或

R₄为氢，m为0，R₃为氢，p为2，以及其中R₁和R₂一起形成链-(CH₂)₄-；或

R₄为氢，m为0，R₃为氢，p为2，R₁为甲基以及R₂为异丙基；或

R₄为甲氧基，m为0，R₃为氢，p为2，R₁为甲基以及R₂为乙基；或

R₄为甲基，m为0，R₃为氢，p为2，R₁为甲基，R₂为乙基；或

R₄为氢，m为0，R₃为氢，p为1，R₁和R₂均为乙基。

本发明的优选盐为可药用盐，特别优选盐酸盐。

柠檬酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐为可使用的盐的其它实例。

本发明的化合物更适合用于疼痛治疗，因为它们具有较低的毒性，并且作为局部麻醉剂和止痛剂较为有效。式A化合物及其可药用盐不仅作为脊柱或硬膜外麻醉剂具有意想不到的优良效果，而且在麻醉作用减少后具有持续较长时间的另外的止痛作用。因此，不必使用活性化合物的结合制剂，与这些结合制剂有关的危险则可避免。与具有这种结合作用的已知化合物相比，本发明化合物具有意想不到的优越效果。

目前已知的本发明的最优选的化合物为实施例13和实施例6A的化合物，即式ⅩⅢ化合物和式Ⅵ化合物，其中：

R₄为H，R₁和R₂均为-C₂H₅；