[发明专利]超声用气体悬浮体及其贮存方法

说明书

技术领域

本发明涉及固定在冷冻水性载体介质中的气泡悬浮液。本发明还涉及气泡悬浮液冷藏及用作人和动物超声成象造影剂的方法。

背景技术

近年来，超声造影剂的迅速发展产生了在人或动物体器官和组织超声成象上有用的许多不同的制剂。这些制剂的设计主要作为静脉内或动脉内的注射剂，和医用回波描记仪配合使用。这些仪器典型地分成B型成象(根据反向散射组织性质的空间分布)和多普勒(Doppler)信号处理(根据超声回波的连续波或脉冲多普勒处理以确定血液或流体参数)。将来，其它超声成象法也可得益于这些制剂，如计算机辅助的层面超声照相术(Ultrasound Computed Tomography，测量传输的衰减)或计算机辅助的层面衍射照相术(Diffraction Computed Tomography，测量角向反射的散射和衰减参数)。根据微气泡在水性载液中的悬浮液，这些可注射的制剂基本上可分为两类：一类水性悬浮液，其中微气泡被气/液界面约束，即被包括液体分子和被松弛地约束在气/液界面的表面活性剂的暂时的包膜所约束；另一类悬浮液，其中微气泡具有天然或合成聚合物形成的物质边界或有形包膜。在后一种情况下，微气泡被称为微气球。还有另一类超声造影剂：是聚合物或其它固体的多孔颗粒的悬浮液，它们携带在微粒的孔内截留的微气泡。这些造影剂在本文中被看作微气球类的变体。尽管物理学上不同，但这两类悬浮液中的微气泡均用作超声造影剂。这些不同制剂的更详细的情况可见EP-A-0 077 752(Schering),EP-A-0 123 235(Schering),EP-A-0 324 938(Widder et al.),EP-A-0 474 833(Schneider etal.),EP-A-0 458 745(Bichon et al.),US-A-4，900，540(Ryan),US-A-5,230,882(Unger),etc.

上述超声造影剂中有些已被开发并有市售，而其它的则处在临床试验的不同阶段。然而，不管是已有市售或正在临床试验中，这些产品都遇到与贮存有关联的问题。对于悬浮液来说，贮存问题是固有的，由于它们的特殊性质，这些悬浮液会发生相分离或离析、气泡聚集、气体扩散，在长期贮存后甚至还有各种添加剂的沉淀。微气泡或微气球的离析来自如下事实：悬浮液典型地由大小变化于约1μm至约50μm之间的未标准化(uncalibrated)微气泡构成。在已知的悬浮液中大量气泡大小在1μm和约10μm之间。由于微气泡大小的分布，这些悬浮液在贮存中经历着离析，其中较大的微气泡移至顶部，而较小的微气泡则浓集于较低部分，常导致完全的相分离。通过使用增稠剂解决此问题的尝试表明，离析率可降低但并未消除。

微气泡聚集是大气泡吸收小气泡从而增大体积的过程。随着相分离，此过程加速，微气泡平均大小在例如2-8μm之间的悬浮液一会儿可能演化为微气泡大小在例如5-12μm之间或更大的悬浮液。在涉及标准化微气泡的悬浮液和用于左心不透明化的悬浮液的情况下，这是特别不合需要的。大小的变化不仅改变了造影剂产生回波的性质，而且使制剂不能应用于某些用途，如基于微气泡通过肺的应用。大小超过10μm的微气泡未必能通过肺毛细血管，因此除增加危险性之外，这样的悬浮液也不大适合于左心成象。

气体悬浮液及其贮存的另一个问题出自气体扩散，它虽以较低速率出现，但随相分离而加速。气体从微气泡悬浮液中不可避免的逃逸因而进一步加重，且在极端情况下可导致介质中气体的完全排尽。因此，气体悬浮液的这些不同的破坏机制合并的效应导致制剂品质很快的降低。