[发明专利]扑热息痛和哌双咪酮的膜包衣片剂

说明书

本发明涉及一种含有解热镇痛药扑热息痛和止吐药哌双咪酮作为活性成分的膜包衣片剂以及制备这些片剂的方法。

在Cephalagia 13(2)，124-7(1993)中公开了在治疗偏头痛特别是急性偏头痛中分别给予哌双咪酮和扑热息痛的联合治疗的安全性和效应。扑热息痛是一种有效的镇痛药，它的效应类似于阿司匹林，但是对胃的刺激较小。它通常的单位剂量约为500毫克，一天两次、三次或四次给药。哌双咪酮是一种外用多巴胺拮抗剂，可用作止恶心药，其被认为是不穿过血脑屏障，而且正因为此才不会引起锥体束外的副作用。它可以促进胃肠道的能动性，因此可以增加扑热息痛的吸收率(该吸收率有时会由于伴随偏头痛的胃轻瘫而减慢)。它通常的口服(o.d.)单位剂量约为10毫克，一天两次或三次。

迄今为止，哌双咪酮和扑热息痛一直是以分离的剂量形式给药，但是如果两者存在于一个制剂中，例如单个片剂，患者将会发现这种给药形式更方便，而且可想象到患者在偏头痛发作的早期会更易于服药。在尽可能早的时候即开始治疗偏头痛发作是很有利的，因为这样会更有效。

将各自分别使用的哌双咪酮颗粒和扑热息痛颗粒的简单结合而用以制备本领域已知的单一制剂看似简单，但实际不是，因为这样得到的是约700毫克的大单位剂量形式，患者会很难或不可能吞服。的确，扑热息痛晶体很硬，又易碎易裂，所以只能用相对大量的赋形剂才能成片。而且，为了便于口服，大药片应优选进行膜包衣，这样又增加了片的大小。因此为寻求解决上述问题的方法本发明提供了一种药片尽可能小的可接受膜包衣片，该片每单位剂量形式含有约500毫克扑热息痛和约10毫克哌双咪酮的所需剂量。

特别地，本发明组合物涉及一种片剂，该片剂含有

(a)含有扑热息痛和哌双咪酮作为活性成分的片芯以及可药用载体，和

(b)薄膜衣。

这种片剂代表一种单位剂量形式，它在片芯中含有约500毫克扑热息痛和约10毫克哌双咪酮。在本发明进行膜包衣后的片剂中，总片重约为620-625毫克±5％，其中扑热息痛为500毫克(约80％)，哌双咪酮为10毫克(约1.6％)。这样成片辅助剂的量低于总片重的20％(w/w)。用于较轻体重患者的片剂可以仅为一半大，它的片芯中包括约250毫克的扑热息痛和约5毫克的哌双咪酮。

优选使用哌双咪酮的马来酸盐(1∶1)来对抗碱，因为这样在本发明的固体剂量形式中可获得更好的生物利用度。10毫克哌双咪酮对应12.72毫克的哌双咪酮马来酸盐。

可药用载体包括一种或多种固体稀释剂、崩解剂、片剂粘合剂、成粒剂以及选择性含有其它本领域已知的配制剂，例如悬浮剂、分散剂、溶剂、流动性助剂、助流剂、防结块剂、防腐剂或润滑剂。载体化合物在片剂中应具备一些功能：主要为了一种特定的性质而使用的成分在另外类别的化合物存在下仍应很好地发挥作用。

片芯中的固体稀释剂或载体可选自例如蔗糖、乳糖(粗、规则、无水、喷雾干燥)、海藻糖、麦芽糖、甘露糖醇、山梨糖、淀粉(小麦、大麦、玉米、马铃薯)、淀粉水解物、预胶凝淀粉(热、机械或化学修饰)、微晶淀粉、微晶纤维素。优选预胶凝淀粉，它的含量为总片重的约7％至约10％，特别是约8％重量。

崩解剂有助于服药后片剂的破裂。它们应在成粒前或压片前的润滑步骤中加入，或者当为速溶情况下时在两个步骤都加入。颗粒间(或颗粒外)崩解剂(即在润滑步骤中加入的那种)可以引起片剂的破裂。颗粒间崩解剂影响组成颗粒的粒子的细分布。最常见的崩解剂是淀粉，可以是天然的(小麦、大麦、玉米、马铃薯)或预胶凝淀粉。优选玉米淀粉作为崩解剂，含量为总片重的3％至4％，特别是约3.5％重量。

片剂粘合剂或粘合剂或者成粒剂可选自纤维素衍生物、明胶、预胶凝淀粉、淀粉糊、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸钠或者它们的结合物。

优选聚乙烯吡咯烷酮作为成粒剂，因为它可以挤压得很好并且在速溶情况下需要湿法制粒步骤。它的含量为总片重的0.1％至0.4％，特别是约0.3％重量。同时优选水作为润湿剂。

应提及的任选配制剂(可能另外包含在片芯中)有诸如流动性助剂，例如滑石，优选精制滑石；助流剂如胶态氧化硅；润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁和/或棕榈酸镁；防粘剂如滑石和玉米淀粉；聚乙烯吡咯烷酮也有悬浮和分散的性质；溶剂，特别是那些用于制备过程中的溶剂，例如水和乙醇及异丙醇等低级醇。通常一种润滑剂已足够，但是两种例如硬脂酸和硬脂酸镁的结合使用则有利于这种特殊制剂的生产。