[发明专利]治疗神经原性炎的方法

说明书

发明领域

本发明提供新的疼痛、痛觉过敏和/或炎性疾病的临床治疗方法，其中C-纤维通过引起神经原性疼痛或炎症起着病理学作用。

发明背景

神经系统对炎性应答发挥着重要的作用。感觉神经的逆向刺激导致局部血管扩张并增加血管渗透性(Janecso等，Br.J.Pharmacol.1967，31，138-151)，并且在注射已知存在于感觉神经中的肽之后发现了类似的应答。由此结果和其他数据，可以假设由感觉神经末梢释放的肽在如皮肤、关节、尿道、眼、脑膜、胃肠道和呼吸道的组织中介导了许多炎性应答。因此感觉神经肽释放和/或活性的抑制对于治疗例如关节炎、皮炎、鼻炎、哮喘、龈炎、血栓性脉管炎、青光眼、胃肠道疾病或偏头痛是有利的。

在US4383999和4514414以及EP236342和EP231996中要求了一些作为GABA摄取抑制剂的N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮杂杂环羧酸。在EP342635和EP374810中要求了作为GABA摄取抑制剂的N-取代的氮杂杂环羧酸，其中肟醚基和乙烯醚基分别形成N-取代基的一部分。

另外，在WO9107389和WO9220658中要求了作为GABA摄取抑制剂的N-取代的氮杂环羧酸。EP221572要求了作为GABA摄取抑制剂的1-芳氧基烷基吡啶-3-甲酸。

除了上述引用的文献之外，US2976286和英国专利905692公开了10-(二烷基氨基乙氧基乙基)吩噻嗪，并且US2965639公开了5-(二烷基氨基乙氧基乙基)-10，11-二氢二苯并[b，f]吖庚因。已经公开了US2965639和英国专利905692的化合物具有抗组胺、解痉、抗炎、镇静和神经节阻滞活性。本发明化合物因其氨基酸部分而完全不同于USP2976286、2965639和英国专利905692的化合物。

发明描述

本发明的方法包括给患有神经原性炎的患者施用有效量的式I化合物或其可药用的盐其中R¹和R²独立地为氢、卤素、三氟甲基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；当s是0、1或2时，Y是＞N-CH₂-、＞CH-CH₂-或＞C＝CH-，或者当s是0时，Y是＞CH-CH＝N-或＞C＝N-，其中带下划线的原子为环系原子；X是-O-；Z是-O-、-S-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH₂＝CH、-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CH-或-O-CH₂-；R⁴和R⁵各自表示氢，或者当m是2时它们结合在一起表示一个键；R⁶是OH或C_1-8-烷氧基；p是0或1；q是0或1；s是0、1或2；r是2、3或4；m是1或2；当m是1时，n是1，或者当m是2时，n是0。

式I化合物可以以几何异构体和旋光异构体的形式存在，并且本发明包括所有的异构体及其混合物。可以采用标准方法例如色谱技术或合适的盐的分级结晶分离各个异构体。

本发明化合物可以任意地以可药用酸加成盐或者-当羧酸基未被酯化时-以可药用金属盐或者-任意烷基化的-铵盐形式存在。

所述盐的实例包括无机和有机酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或类似的可药用无机或有机酸加成盐，并且包括Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的可药用盐，该文献引入本文作为参考。

本文所用术语“患者”包括任何由治疗神经原性炎可能受益的哺乳动物。该术语尤其是指人，但并不仅限于此。