[发明专利]口服磁性颗粒制剂

说明书

本发明总的来说涉及磁共振成像，并具体涉及用作MRI造影剂或在制备MRI造影剂中使用的组合物，该造影剂用于使胃肠道系统或其它体腔成像时，不通过体组织即可从体腔中排出。

已确立如何利用造影剂来有效地进行胃肠道MRI。正和负造影剂在现有技术中均有报导。后者通常含亚铁磁性，正铁磁性或超顺磁性颗粒。通常将这些颗粒分散在液体载体中形成一种悬浮液给药到成像的部位。

在负造影剂中，磁敏感性氧化铁(MSIO)颗粒引起人们的注意，因为它们容易与肠的内容物混合并且有效剂量小。MSIO剂是超顺磁性的和亚铁磁性的，它们产生黑的信号(负造影)这是由于磁场局部畸变，引起T2松驰时间缩短造成的。

中等程度的磁场畸变引起信号变黑，但磁场过度的畸变由于产生磁敏感性伪影(artifact)引起较差的成像[像素的映像失真(pixel mismapping)和图象失真]。通常较高浓度的颗粒引起过度的磁场畸变，但即使在适宜的浓度下，由于颗粒的凝集和絮凝作用也可以引起过度的磁场畸变，这通常在用易于产生重力沉降的悬浮液(如MSIO悬浮液)时见到。由于磁敏感性伪影使信号的光泽分散和混乱，干扰邻近的正常结构的显像并导致图像严重的模糊不清，因而限制了MSIO造影剂的广泛使用。因此，尽管最近已开发了几种MSIO造影剂，但它们都没有得到广泛应用。

通常，由于肠道系统弯曲的结构和较大的表面积，因而造影剂难以获得令人满意的分布。另外，肠蠕动也可进一步影响分布。为了解决该问题，医生使用的磁敏感颗粒浓度可高到足以在整个成像区域产生必需的造影效果。但这样使该区域颗粒的局部浓度变得太高，结果产生类似于“金属伪影”的图像失真。这是很不希望发生的，因为这种伪影可能被误认为是病理结构，并且因为在成像中造影剂最重要的功能是在含有该造影剂的体腔和体腔(尤其是腹部)的病理结构之间能产生可信的区别，而任何该种不确定性都会严重降低该技术的诊断价值。

简言之，尽管磁感应颗粒对提高图像对比度极为有效，但一些研究者推断在腹部成像中负造影剂比正造影剂的价值小或较小。

已进行大量尝试来配制一种具有足够的粘度来保持颗粒分散并且还能避免颗粒凝聚和絮凝的产品。问题是，为了获得好的图像，必须最大限度地填充胃肠道，这意味着病人必须消耗大量体积庞大的制剂。尽管改善了制剂中颗粒的分散性，但如果粘度很高，让病人咽下或输注大量高粘度的造影剂是困难的或不可能的。

为了克服该问题，Nycomed(PCT/EP90/01196)公开了一种含粘度增强剂的负造影剂，它在给药后可充分达到粘度增强的效果。在Nycomed制剂中，粘度增强剂是“不完全水合的”这就是该粘度增强剂仅在与含水介质(如水或体液，如胃液)接触后才可达到最大粘度。

该方法的问题是，如果产品是不完全水合的，摄取后活性组分不适当地分布而不能得到优良的MR-图像，此外，没有证据表明摄入后的分布/水合作用是完全的或最适宜的，而不适当的分布情况和不完全的水合作用也危害了MR-图像的效果。另外，颗粒状的产品在给病人服用前刚配制(再组成)是有问题的，这可能造成不适宜的浓度并因此对图像质量产生不良影响。

因此，需要开发一种现成的制剂，确保在服用前，活性颗粒完全水合和均匀分散，提供优良的MR-图像效果并克服制剂中可能存在的缺点。

口服磁性颗粒(OMP)制剂所遇到的另一个问题是在贮存或受热时，它们迅速丧失粘性并产生块结，因此丧失成像功效。

典型的高效OMP是成像好、粘度低、完全水合的一种现成的制剂，它能够使磁颗粒均匀地分散并且不太粘而不难吃。这样的制剂通常含足够量适宜的分散剂。如果在服用前要长期贮存，那么贮存条件必须是抗微生物作用的并且必须抑制块结。因为当活性组分和赋形剂沉降并粘着到容器壁上时经常发生块结现象。为了更好地配合病人，该制剂最好应尽可能可口，这至少意味着制剂应该掩饰活性金属组分的味道和颜色。这就涉及选择不与金属颗粒反应的适宜的甜味剂和着色剂。

因此这样的一种制剂是人们所渴望获得的。

在本发明前，进行了许多尝试来克服由于用单一的(即没有增稠剂的)磁敏感颗粒的含水悬浮液而得到伪像和不好图像的问题。这些努力主要集中于增加悬浮液的粘度上。

我们发现，为了获得高质量的图像，悬浮液粘度高不是一个重要特征，重要的性能是载体保持磁敏感颗粒均匀分散而形成稳定均一悬浮液的能力。粘度的重要程度在于抑制颗粒结块或重力沉降以形成均匀悬浮液和保持悬浮液稳定性。