[发明专利]含有一种泡腾系统和一种活性药用物质的粒状产品或片剂以及一种用于其制备的方法

说明书

                     发明领域

本发明涉及一种粒状药物制剂或更具体地说是一种片剂，它含有一种泡腾系统和一种优选的对酸敏感的药用物质，诸如：西沙必利，β-胡萝卜素，一种诸如甲氰咪呱或呋喃硝胺的H2阻滞剂，和/或一种以泡腾药物制剂形式给药的物质，这种制剂具有较小量的泡腾组分或一种较低的与酸结合度。

                     发明背景

到目前为止，可能做到的仅仅是很困难地将对酸敏感的药物以稳定的形式加入到泡腾片剂或泡腾速溶粒状产品中，因为这与泡腾系统这样的组合物水解或分解后的酸性有关，即，它们不是稳定的结构。此外，无论何时，这样的一种物质也影响水的表面张力，出现了发泡，而这种发泡对于泡腾溶液的消耗来说是非常不需要的，或者无论如何，这种药物的疏水粒子趋于在玻璃杯上蠕变上升。另一方面，在某些情况下，对于许多药物来说，一种泡腾片剂的抗酸副作用是不合乎要求的。因此，本发明的目的就是要提供一种避免上述缺陷的泡腾系统并为病人接受药用物质提供可能性，包括在易于服用的泡腾溶液中对酸敏感的物质在内，这些物质具有疏水性质或影响水平面张力的性质。为了避免不合乎要求的抗酸作用，本发明的进一步目的是要创造一种泡腾片剂或一种速溶泡腾粒状产品，它们具有的酸结合度低于5毫克当量，对于所有的H2阻滞剂来说，这是特别有利的。最后，所需要的是在温度约为15-20℃时，片剂或粒状产品应以少于约2分钟的时间迅速溶解于水。

                         发明概述

用一种根据本发明的令人惊奇的简便、低成本和有效的方式能够完成对上述难题的解决。例如，首先基本上将酸性粒子用一种组合物进行包裹，该组合物包括至少一种中性物质，这种中性物质引起酸性颗粒在它们表面处的熔点降低，然后在其上结合至少一种第二包裹层，它含有一种碱金属和/或碱土金属碳酸盐和/或碳酸氢盐，还可以有一种碳酸盐或碳酸氢盐与相同或一种不同有机酸的部分反应产物。

本发明在下面将具体更加完整地加以论述，除此之外，还有几个优选具体实例的讨论和说明。

                  发明详述

本发明的中性物质包括溶于水和/或乙醇的聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；碳水化合物，诸如蔗糖，季戊四醇，葡萄糖和果糖(仅仅在碳酸氢盐的包裹层对碱泡腾粒子表面的轻微影响下，后两者发生美拉德(Maillard)反应而导致它们变黄，因此它们在本文中不是特别优选的)；水解胶体，诸如麦芽糖糊精，糊精以及诸如此类；特别优选高级醇，诸如木糖醇，甘露糖醇和山梨醇。

本发明的各种具体实例如从属权利要求中起定义作用的从句所述。

确切的是WO93/00886公开了一种外来酸，可能是葡萄酸δ-内酯，它水解成葡萄糖酸，能够将这种外来酸加在酸性载体结晶表面，从而干扰了晶格并实现熔点降低。然而，这样一种方法当然不能为对酸敏感的活性物质提供足够的保护。因此至今还不可能在实际中将WO63/00886的发明用于对酸敏感的活性物质。

已经申请(英国专利1270781)用一种薄聚合物层为泡腾片剂外包酸性载体结晶，诸如使用聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素或诸如此类。然而，这会产生不合乎要求的溶解时间的延长，并且在如实施例中所述的聚乙烯吡咯烷酮按重量计是1至5％的情况下，还会产生泡沫形成的难题。此外，当借助乙醇或水溶液用于包衣时，有些酸总是在溶液中由载体结晶转变成层，因此不能充分保护对酸敏感的活性物质。另外，无论如何，本领域技术人员已经有20多年不能令人满意地解决一个难题，这就是不仅以结构稳定的方式，而且以比较小的片重来适应泡腾系统中对酸敏感的活性物质，所述较小的片重具有很低的酸结合度和很短的溶解时间。当片剂组分的溶解(或完全悬浮)少于120秒时，优选90秒或更少，泡腾片剂通常被认为是特别迅速。

然而，根据本发明，在将仅优选小量的中性物质用于酸性粒子之后，碱金属和/或碱土金属碳酸盐和/或碳酸氢盐粒子在酸性粒子表面上结合，从而限制了酸和活性物质之间的相互作用。

此外，EP-A1-415326中申请的方法用于将酸性载体结晶用几倍量的糖连同碳酸氢钠一起包衣，从而达到轻微的刺痛作用，因为一种咀嚼片剂或锭剂，不能够解决组合的问题或工作，这样一种系统不能充分地反应以使一种泡腾片剂在合理的时间内溶解于水。所述EP-A1的目的是要减慢酸和碳酸盐之间的反应，以便在口中不产生一种不合乎需要的高泡腾作用。