[发明专利]由外消旋物拆分制备[L]-或[D]-高丙氨酸-4-基-(甲基)膦酸和其盐的方法

权利要求书

1、一种从外消旋[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸或其盐开始，通过外消旋化合物拆分来制备[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和其盐或[D]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和其盐的方法，该方法包括：

a)让DL酸或其盐与手性碱反应，

b)让L酸或D酸和手性碱的盐从D酸、L酸和手性碱的非对映异构体盐的混合物在含水或含水-有机溶剂中的溶液中结晶出来，在该溶剂中D酸或L酸的盐分别比L酸或D酸的盐有更高的溶解性，和

c)在制备游离的L酸或D酸的情况下，用酸中和所得到的盐，或者在制备不同于根据b)获得的盐的情况下，进行置换反应。

2、根据权利要求1所要求的方法，其中制备L酸或其盐。

3、根据权利要求2所要求的方法，其中奎宁用作手性碱。

4、根据权利要求2或3所要求的方法，其中由水和选自醇类和酮类的有机溶剂组成的溶剂混合物用作溶剂。

5、根据权利要求4所要求的方法，其中使用水和异丙醇或叔丁醇的溶剂混合物。

6、根据权利要求2-3中任何一项所要求的方法，其中阶段b)是在0-100℃的温度下进行。

7、根据权利要求2-3中任何一项所要求的方法，其中权利要求1中所使用外消旋[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸或其盐是通过D异构体或其盐被外消旋化而获得的。

8、根据权利要求7所要求的方法，其中D异构体在没有添加有机酸的情况下，在六元(杂)芳族醛存在下，在含水或含水-有机介质中反应，该醛在相对于醛基的2位具有羟基和在相对于醛基的3位或5位具有吸电子基团和任选地被进一步取代。

9、根据权利要求8所要求的方法，其中使用5-硝基水杨醛或3，5-二硝基水杨醛。

10、根据权利要求7的方法，其中外消旋化是在0-120℃下进行。

11、根据权利要求8的方法，在0-85℃的温度下和在醛存在下，让溶于含水或含水-有机溶剂中的D酸和L酸和手性碱的非对映异构体盐混合物进行反应，其中D酸的盐比L酸的盐具有更高的溶解性，该温度被设定足够的低，同时以便L酸和手性碱的盐能够结晶出来。

12、[L]-或[D]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和手性生物碱的盐。

13、[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和奎宁的盐。