[发明专利]抑制胃蛋白酶释放的肽

说明书

本发明涉及能够抑制胃蛋白酶释放的肽，这种肽的取代衍生物和盐，以及含有这种肽的药物组合物。这些肽可用于治疗与胃蛋白酶释放有关的疾病，特别是用于治疗溃疡或食管炎。

最近，从猪肠中分离到一种新肽，这种肽被称为sorbine，含有153个天然氨基酸(WO89/06241)。sorbine及其C-端肽片段(最多含40个氨基酸)能够促使粘膜吸收过程加快。但通过插入至少一个D构型氨基酸残基修饰这些肽片段，意外地赋予了这些修饰的肽类似物另一生物活性：它们抑制胃蛋白酶的释放，这是未修饰的肽所不具有的生物活性。

在某些情形下这一活性是特别有意义的。实际上，哺乳动物胃分泌的一般机制现在是已知的。胃消化是酶、盐酸和胃蛋白酶的作用结果。胃蛋白酶是一种蛋白质；与胃泌素一样是胃液的主要成分。它的主要生理作用是启动蛋白质的消化。但许多研究已表明胃蛋白酶在溃疡形成中的显著作用。因而在某些情况下希望至少部分抑制胃蛋白酶的释放。

本发明涉及通式I的肽：

A₁-A₂-A₃-X    IA₁代表L-Thr或D-Thr残基；或下列序列之一且其中至少一个氨基酸残基可以是D构型：Val-Thr,Pro-Val-Thr,Arg-Pro-Val-Thr,Glu-Arg-Pro-Val-Thr,His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr或Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr；A₂代表序列Lys-Pro-Gln-Ala且其中至少一个氨基酸残基可以是D构型；A₃代表一共价键或肽序列-Gly-A₄-A₅，其中A₄和A₅每个独立地代表碱性氨基酸残基；及X代表羟基；氨基；烷基氨基，所述式Ⅰ肽的特征在于它含有至少一个D构型氨基酸残基。

本发明还涉及通式Ⅰ肽的取代衍生物，其中一个或多个氨基酸残基被一个或多个通常用于生物用途肽的化学中的保护基所取代；当使用多个保护基时，它们不必相同。优选地，这些保护基选自低级烷基如甲基或叔丁基；苯基；苄基或取代苄基如三甲氧基苄基；2-氯苄氧羰基；9-芴基甲氧羰基；叔丁氧羰基；乙酰基；磺酰基；及磷酰基。

本发明还涉及含有氨基酸序列A₁-A₂-A₃的肽，其中A₁、A₂和A₃如上所定义。

本发明还涉及如上所定义肽的药学上可接受的盐。这些盐可以是与有机酸如乙酸、乳酸、棕榈酸(pamoique)、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸，与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或与聚合物酸如丹宁酸或羧甲基纤维素所成的盐。

当存在于本发明肽中时，A₄和A₅独立地代表D或L构型的碱性氨基酸残基。优选A₄和A₅独立地代表Lys、D-Lys、Arg或D-Arg氨基酸残基。