[发明专利]吲哚衍生物及含它们的药物

说明书

本发明涉及新的吲哚衍生物，它具有睾丸甾酮5α-还原酶抑制作用并因此可有效地用于治疗和/或预防由过度生产二氢睾丸甾酮引起的疾病，例如前列腺肥大或伴发的排尿障碍，男性脱发和痤疮，并且它具有α₁-肾上腺素能受体阻断作用，因此可选择性治疗有关通过膀胱颈通道的疾病并因此改善排尿障碍。

睾丸甾酮5α-还原酶具将雄性激素(雄激素)-睾丸甾酮还原为二氢睾丸甾酮的酶。已阐明，产生的二氢睾丸甾酮在前列腺肥大，男性脱发和座疮产生和进展的机制中发挥重要作用。(J.Steroid Biochemistry,11,609(1979),J.Clinical Endocrinol and Metabolism,56,139(1983),和日本特许申请公开号1-1395587。已知吲哚是表现睾丸甾酮5α-还原酶抑制活性的化合物(日本特许申请公开号4-244061,WO93/02050)。

已知α-肾上腺素能受体参与平滑肌的收缩。尤其，最近的研究揭示了，α₁-肾上腺素能受体强烈地参与人类膀胱颈括约肌的收缩(J.Urol.,134,396(1985))。因此考虑，受体阻断剂可作为能够选择性治疗伴随前列腺肥大产生的排尿障碍和尿频。已知哌嗪衍生物可作为具有阻断该α₁-肾上腺素能受体作用的化合物(WO89/12634,WO90/03972)。

老年人常见病尿失禁(disurea)是由膀胱颈的交感神经紧张引起尿道狭窄或由与前列腺肥大有关的尿阻塞引起的，并因此使排尿困难。在最近几年中，已通过联合使用α-肾上腺素能受体阻断剂和抗雄性激素剂来治疗尿失禁。然而，由于给药时间安排方面的问题，这种治疗并非令人满意。

因此，需要开发具有对症治疗(通过α₁-肾上腺素能受体的作用发挥直接作用)和从根本上治疗(缓慢然而从根本上发挥其作用)双重作用的药物作为睾丸甾酮5α-还原酶抑制剂。然而，到目前为止，还不知道这种具有α₁-肾上腺素能受体阻断作用和睾丸甾酮5α-还原酶抑制作用的化合物。

为了解决上述问题，本发明者进行细心研究并意外地发现下文所述的吲哚衍生物(1)具有强烈的阻断α₁-肾上腺素能受体作用和抑制睾丸甾酮5α-还原酶的作用，并因此可用于治疗前列腺肥大及伴发前列腺肥大的疾病，如排尿障碍，脱发和座疮。基于该发现完成了本发明。

因此，本发明提供由下式(1)表示的吲哚衍生物或其盐：其中R¹表示低级烷基；R²表示氢或至少可由一个低级烷基，低级烷氧基或卤原子取代的苯基；R³表示氢，低级烷基，低级烷氧基，或可由卤素或低级烷基取代的苯基烷氧基；R⁴表示氢，低级烷基或低级烷氧基；R⁵表示氢或低级烷基；并且n表示1-5的整数。

本发明也提供包含吲哚衍生物(1)或其盐作为活性组分的α₁-肾上腺素能受体阻断剂和睾丸甾酮5α-还原酶抑制剂。

本发明也提供治疗和/或预防前列腺肥大及其伴发疾病，如排尿障碍，脱发和痤疮的药物，它包含吲哚衍生物(1)或其盐作为活性组分。

本发明进一步提供包含吲哚衍生物(1)或其盐以及药用载体的药物。

本发明进一步提供利用吲哚衍生物或其盐作为药物。

本发明再进一步提供用于预防或治疗前列腺肥大及伴发前列腺肥大的疾病，如排尿障碍，脱发和痤疮的方法，其特征是给予有效量的吲哚衍生物(1)或其盐。

在本发明中，除另外说明外，术语“低级”指C₁-C₆直链或支链碳链。

因此，“低级烷基”包括但不限制于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，1,2-二甲基丙基和己基。

同样，“低级烷氧基”包括但不限制于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，1-乙基丙氧基，1,2-二甲基丙氧基和己氧基。

“卤原子”包括氟，氯，溴和碘。