[发明专利]吡啶烷醇(pyridinoline)交联物用作牙周和周围植入性疾病活动的标记物

说明书

             发明背景

本发明涉及牙周和周围植入性疾病严重性的测定。

目前依靠诸如龈袋深度、探查时出血情况和放射照片等临床参数来诊断牙周和周围植入性疾病活动。因为这些参数缺乏预测未来附着物损失的能力而且仅提供关于既住疾病活动存在的资料，所以它们具有局限性。在牙周病学诊断中急需活动性牙周炎的预见性标记物，这是目前研究的焦点。

牙周疾病是一个一般性术语，它是用于描述侵袭牙龈以及将牙齿固定于颚中的支持连接组织和牙槽骨的特殊疾病。牙周疾病是人类最常见的感染性疾病之一。最近15年，随着6～18岁儿童中龋齿的减少以及对于总人口的较好的预防计划的实行，导致牙齿脱落的牙周疾病已经表现得尤为重要。在龋齿减少而使更多的牙齿得以保存的同时，更多的牙齿则处于受到牙周疾病侵袭的危险之中(Shaw，J.H.，N.Eng，J.Med.(1987)317：996 Williams，R.C.，N.Eng.J.Med.(1990)332：373)。因此，牙周疾病的识别与诊断已变得更加重要。

诊断牙周疾病的临床参数的应用有许多限制。例如Haffajee与合作者(Haffajee，A.D.，等人J.Periodontal(1991)18：117)已经证实，非临床参数对于牙周疾病活动已表现出预见性。因此已进行了深入研究以开发用于牙周疾病评价的诊断性试验。已经研究了40多种不同的针对龈缝流体(GCF)成分的试验，例如：胶原酶(Villela，B.等人，J.Periodont.Res.(1987)22：264)，碱性磷酸酶(Ishikawa，I.等人，Arch.Oral.Biol.，(1970)15：1401；Binder，T.A.等人，J.Periodont.Res.(1987)22：14)，组织蛋白酶类活性(Kunim atsu，K.等人，J.Periodont.Res.(1990)25：69；Cox，S.W.等人，J.Periodont.Res.(1989)24：353；Cox，S.W.等人，J.Periodont.Res.(1989)24：41；Beighton，D.和Life，J.S.C.，Arch.Oral.Biol.(1989)34：843)，和β-葡萄糖醛酸酶(Lamster I.B.等人，J.Periodontol.(1985)56：139)。

尽管这些成分过剩，但目前仍没有已被证实对于牙周疾病中将来骨和附着物的损伤具有较高预见性的可行诊断试验。因为这些成分的破坏作用是医师最终关心的事情，所以应当评价它们的破坏性。已从表现出牙周炎临床迹象的病人的GCF中发现连接性组织缔合蛋白，诸如葡糖胺聚糖(Giannobile，w.v.等人，J.Periodontol.(1993)64：186)和osteonectin(Bowers，M.K.等人，J.Periodontol(1989)60：448)。然而，还没有进行将这些成分与未来骨或附着物损伤联系起来的纵向研究。

胶原蛋白构成骨有机基质的90％左右。I型胶原蛋白是骨组织中最丰富的胶原蛋白(Deftos，L J.，Clin.Chem.(1991)37：1143)。随着前胶原蛋白生物合成以及它释放入成熟的细胞外基质中，胶原蛋白分子形成交联物，这为基质提供了额外的机械稳定性(Miyahara，M.等人，J.Biol.Chem.(1982)257：8442)。这些分子间交联物是在一个胶原蛋白分子上的末端非螺旋端肽区与螺旋部分之间或与另一个链之间形成的。所得交联物最初为二价，随着胶原蛋白基质的成熟，它们依次变为多价配合物(Last，J.A.等人，Int.J.Biochem.(1990)22：559)。由赖氨酸和羟基赖氨酸残基引发交联物生物合成。有两大类交联物：(1)赖氨酰氧化酶引发的交联物，和(2)非酶促糖基化赖氨酸和羟基赖氨酸残基的衍生物。吡啶烷醇(pyridinoline)交联的I型胶原蛋白的羧基末端端肽(ICTP)是已经由吡啶烷醇(pyridinoline)交联的I型胶原蛋白的羧基末端端肽区衍生的。在I型胶原蛋白降解过程中释放ICTP。在血液中发现免疫化学完整形式的ICTP，它似乎衍生自骨吸收。ICTP交联物含有三个肽，其中最基本的一个是α₁(I)链的羧基末端端肽，它明显小于由SDS-PAGE测定的ICTP肽(Risteli，J.等人，Clin.Chem.(1993)，39：635)。