[发明专利]鼻内抗偏头痛组合物

说明书

本发明涉及一种包括通式(I)的抗偏头痛化合物和脱乙酰壳多糖的组合物，该组合物特别适于鼻内用药。

1993年9月2日公开的WO93/17017公开了具有选择性血管收缩特性的通式(I)的化合物，它的药用酸加成盐以及立体化学异构体形式。

在通式(I)的化合物中，(-)-(R)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺及其药用酸加成盐被指明是优选的化合物。

在体外和体内的动物实验中已证明N′-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-吡啶基)-1，3-丙二胺具有强血管收缩特性。动脉血管收缩反应通过对5-HT₁类受体的激活而升高。既然过度的大脑血管舒张是偏头痛的病因之一，N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺可凭借它对大脑动脉的血管收缩作用而对偏头痛起有效作用。

本文上面所提到的药用酸加成盐指包括通式(I)的化合物能形成的有药理活性的非毒性的酸加成盐。后者可通过将其碱性形式与合适的酸反应而很方便的得到，例如，与无机酸如氢卤酸，例如盐酸，氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁烯二酸，2，3-二羟基丁烯二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸反应。相反地，通过碱处理盐可以转化成自由碱形式。术语酸加成盐包括通式(I)化合物能形成的水合物和溶剂加合形式。这些形式的例子有如水合物，乙醇化物等。

优选的酸加成盐形式是氢氯化物，特别是二氢氯化物。

尽管一般说来，口服给药被认为是最方便的，但当给药时，更具体地说是给一个患有偏头痛的患者施用一种抗偏头痛的药物时，这条给药途径就存在具体的问题。偏头痛患者常常感到恶心，有时导致剧烈呕吐，因此这就妨碍了抗偏头痛药的口服给药。一些抗偏头痛物质的成功的口服用药途径也会由于该物质对胃酸性环境的降解及对胃肠道几种酶消化活性的敏感性而受到阻碍。该口服途径的其它缺点可能是由于胃轻瘫和肝脏中强烈的首过消除作用(肝脏首过效应)而产生的经常性的吸收较差，在肝脏首过效应中一种化合物被肝脏转化为一种易于排泄的代谢物。要给药方便，但又要使偏头痛得到有效治疗即药物的活性在给药后要马上起作用，或者至少非常快。因此一种直接将药物导入血流中的方式对一种抗偏头痛药物的给药来说将是合适的。这样做的明显的方式是静脉内，肌内或皮下注射这种药的溶液。但随后的疼痛，感染的危险性，自我给药的复杂程序以及潜在的患者的低忍耐性使这种非肠道给药不受欢迎。

通式(I)的抗偏头痛化合物吸收差，对肝脏首过效应敏感。

鼻内用药看来是一种有吸引力的替代方式，因为它避免了胃肠道的降解和肝脏首过效应并且充允方便和简单的自我给药。但是药物制剂领域的技术人员面临着一个制造一种能将通式(I)的化合物通过鼻内给药又同时保持活性成分的活性的组合物的难题。所说的组合物，进一步还要求高的生物利用度，快速生效及减少鼻内给药而产生的不良的副作用。

现已发现含有药学上有效量的通式(I)的化合物和脱乙酰壳多糖或一种它的药用的盐，本发明的组合物解决了这些问题。

US4,946,870公开了一种包括脱乙酰壳多糖鎓(chitosonium)聚和物和共价的脱乙酰壳多糖衍生物并提供了无刺激性的气体可通透的膜的给药系统，它用于活性成分的局部给药。1990年9月7日公开的WO90/09780公开了用多聚阳离子物质如脱乙酰壳多糖以增强高分子量物质如蛋白质和肽通过粘膜表面如阴道，结肠或鼻腔的吸收。1993，8.19，WO93/15737公开了用于阿片样物质止痛药的几种特定极性代谢物鼻内给药的组合物，它含有吸收促进剂如脱乙酰壳多糖。

本发明的组合物与现有技术不同在于该抗偏头痛化合物(非蛋白质或肽)是以系统方式并以给抗偏头痛病人带来快速缓解的适当的释放特性给药。