[发明专利]小剂量雷尼替丁组合物

说明书

本发明涉及含有组胺H₂-受体拮抗剂雷尼替丁的小剂量制剂及其用于治疗胃病(如急性发作性胃灼热)的用途。

在英国专利说明书1565966号中描述并请求保护了雷尼替丁-N-[2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫基]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺，及其生理上可接受的盐，并且在英国专利说明书2084580号中描述并请求保护了雷尼替丁盐酸盐的特殊晶型。在两份说明中均提及用于口服给药的制剂，可采用例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、混悬液剂等剂型，或者采用片剂或锭剂用于含服给药。口服给药是施用雷尼替丁的优选途径。

美国专利5229137中描述了将雷尼替丁与抗酸药结合治疗急性发作性胃灼热的用途。根据美国专利5229137，当单独施用H₂-拮抗剂如雷尼替丁时，直到服药经过一段时间后，才会感到急性发作性胃灼热的减轻。特别是向两名患有急性发作性胃灼热的患者施用150mg雷尼替丁时，服药后45和60分钟时胃灼热才减轻。因此，根据US5229137，需采用抗酸药与H₂-拮抗剂一同施用以便迅速减轻胃灼热。当H₂-拮抗剂是雷尼替丁时，其在合剂中所采用的剂量在100至150mg。

EP0193400和WO93/12779中描述了含有减低剂量的H₂-拮抗剂的组合物。EP0193400中描述了用于治疗胃炎或胃-十二指肠溃疡的H₂-拮抗剂(如雷尼替尼丁)和聚丙烯酸钠的合剂。根据EP0193400，H₂-拮抗剂和聚丙烯酸盐的协同作用使采用小剂量的H₂-拮抗剂成为可能。

WO93/12779中描述了将H₂-拮抗剂(包括雷尼替丁)和抗酸药的合剂用于治疗胃病，其中合剂缓冲至pH值与H₂-拮抗剂的pKa值基本相等，并且其中每单元剂型中H₂-拮抗剂的剂量少于25mg。小剂量认为是有效的，因为活性成份的合剂提高了H₂-拮抗剂在局部胃壁受点的生物利用度。

EP0492247中也描述了用于胃灼热等治疗的具有减低剂量的H₂-拮抗剂的组合物。此处该组合物采用的是水溶性H₂-拮抗剂和泡腾释放系统(如碱金属碳酸氢盐和柠檬酸)相结合。采用该泡腾释放系统认为可以缩短H₂-拮抗剂起作用的时间，并且能增加其效力，所以该制剂需要目前用于治疗发作的十二指肠溃疡的H₂-拮抗剂处方剂量的大约25％。对于雷尼替丁，该泡腾释放系统可将其剂量从150mg减至低于37.5mg。

当雷尼替丁单独施用时，一般认为其剂量水平在50-600mg(如150-300mg)是有疗效的。

令人意外的是目前发现在治疗与过量胃酸分泌有关的轻度胃肠疾病(例如急性发作性胃灼热)中，单独施用很小剂量的雷尼替丁是有效的，并且在施用后30-45分钟内症状开始减轻。并且本发明的剂量还同时有利于控制胃酸分泌的持续时间。

本发明提供一种口服药物组合物(如片剂)，其中含有雷尼替丁或其生理上可接受的盐作为唯一的活性成份，该组合物的特征在于每剂型单元中含有剂量为10-30mg(如25mg)的雷尼替丁(以其游离碱的重量计)。

本发明的另一方面是提供一种含有雷尼替丁或其生理上可接受的盐作为唯一的活性成分的吞服片剂，其特征在于每剂型单元中含有剂量为10-30mg(如25mg)的雷尼替丁(以其游离碱的重量计)。

本发明的又一方面是提供一种治疗与过量胃酸分泌有关的轻度胃肠疾病的方法，其中包括向需要所述治疗的患者施用主要含有雷尼替丁或其生理上可接受的盐作为唯一活性成分的口服药物组合物，该组合物的特征在于每剂型单元中含有剂量为10-30mg(如25mg)的雷尼替丁(以其游离碱的重量计)。

应理解本发明的组合物基本不含抗酸药、聚丙烯酸盐或泡腾释放系统。

用于本发明片剂的雷尼替丁的形式可为其游离碱或其生理上可接受的盐。这些盐包括无机酸盐或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和抗坏血酸盐。雷尼替丁特别优选的盐为盐酸盐。