[发明专利]二膦酸盐在矫形假体移植后在抑制骨再吸收中的应用

说明书

发明领域

本发明一般涉及阿屈膦酸钠(alendronate)在防止有矫形移植部件的患者假体周围的骨丢失方面的应用。

发明背景

有矫形移植部件或关节假体，如髋替代物的患者所面临的一个主要问题是许多假体从移植后大约五年左右就开始损坏，损坏速度随时间呈指数增加，因此，许多装有老化的(10-15年)髋部假体的患者，在移植部位感到疼痛，并最终需要对原来的部件进行修正。尽管起初这只被认为是用在老的髋部假体中的粘结剂碎裂的结果，但是在新的、不使用粘结剂的部件中仍然能观察到这个问题。这些患者的特点是当他们在紧密连结移植体的骨头处，越来越感到疼痛和关节松驰时，他们显著增加了骨更新，尤其是骨再吸收。这种骨更新的证据可以从如下事实看出，即锝标记的二膦酸盐骨扫描剂常常在这些区域以很高浓度被检测到，表明那里可能正是二膦酸盐对假体周围骨的重要导向目标。

对骨生长促进剂的局部化控制/持续释放剂量形式在本领域是需要的，因为在美国，每年大约有5百万骨折和265,000假体移植。这些人中，在手术以后五年内，有大约20-30％损坏率，需要重新手术和部件移植。

正常的骨骼是那些经过不断的再吸收和新骨生成，可维持恒定矿物质平衡的活组织。这种双重过程通常称为“骨更新”。正常生长的骨骼中，矿物质沉积超过了矿物质吸收，而在一些病态条件下，例如由恶性肿瘤或初期甲状旁腺机能亢进或者在骨质疏松症中，骨吸收超过了骨沉积。在其它病态条件下，新骨沉积可能以不良的数量和区域发生，导致诸如异位骨化、骨质硬化和佩吉特氏疾病，佩吉特氏疾病是一种异常高的骨再吸收及随后异常钙沉积的组合。对于矫形移植，骨再吸收可能在假体周围区域加速发生，导致净的骨丢失。

目前可得到的对骨质疏松症的很多治疗试剂如雌激素，是通过减少骨质疏松患者体内的骨再吸收而起作用的。参见综述文章“British MedicalBulletin”46(1)，P94-112(1990)。

在本领域中二膦酸盐也被用作骨再吸抑制剂是公知的。

阿屈膦酸钠，三水合4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸单钠盐是一个已知的骨再吸收抑制剂，并记述在U.S.P.4,922,007和5,019,651(Merck)中。

氯屈膦酸二钠，(二氯亚甲基)二膦酸二钠盐[Proctor和Gamble，记述在比利时专利672,205(1996)中，其制备见J.Org.Chem，32,4111(1967)]。

特屈膦酸(Tiludronate)，([(4-氯苯基)硫代亚甲基]-二膦酸)(Sanofi)记述在1989年10月24日授权的U.S.P.4,876,248中。

Yamanouchi的YM 175([(环庚基氨基)亚甲基]二膦酸，二钠盐)记述在1990年11月13日授权的U.S.P.4,970,335中。

Boehringer-Mannheim的BM 21.0995(1-羟基-3-)甲基戊基氨基(-亚丙基-二膦酸盐)记述在1990年5月22日授权的U.S.P.4,927,814中。

由Proctor和Gamble(Norwich Eaton Pharmaceuticals)使用化学名称为三氢[1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基]二膦酸单钠的瑞屈膦酸钠(risedronate)与雌激素结合的一项研究，显示出对切除卵巢的老鼠骨丢失的正效应(发表在明尼苏达1992年秋季的ASBMR会议文摘731和732页。)

J.Chow等人的文章“J.Clin.Invest.”1992年1月，89(1)，74-78页，记述了雌激素对切除卵巢的老鼠的影响，其中骨再吸收被帕屈膦酸二钠(pamidronate)所抑制，它的化学名称是3-氨基-1-羟基亚丙基-二膦酸二钠盐。他们断定雌激素抑制骨再吸收并刺激骨生成。

Proctor和Gamble另一个有骨再吸收抑制活性的化合物，哌屈膦酸钠(piridronate)，[2-(2-吡啶基)亚乙基]-二膦酸，单钠盐记述在U.S.P.4,761,406中。

F.Kasparet的文章，“Monatschefte”99,2016(1968)叙述了依屈膦酸二钠，(1-羟基亚乙基)-二膦酸二钠盐(Proctor和Gamble)的合成。

然而，上述引用的技术并未提出或描述在矫形移植部件的假体周围骨骼区域，用于专门防止骨再吸收的二膦酸盐的使用。