[发明专利]嵌段共聚物

说明书

本发明涉及用于诊断成象，药物释放，和用作药物的直链嵌段共聚物，更具体地说，涉及在聚合主链中具有多肽和多聚烯烃氧化物组分的共聚物。

Nathen等人，Bioconjugate Chemistry 4：54-62(1993)公开了通过由赖氨酸的氨基和聚乙二醇的活化酯衍生物发生反应而制备的赖氨酸和聚乙二醇的共聚物。优选的聚合物为由赖氨酸的ε-氨基和α-氨基形成的多聚酰胺。

1979年12月18日Davis等人的美国专利4,179,337公开了分子量为500-20,000的共轭到聚乙二醇或聚丙二醇的胰岛素。

1969年4月29日授权的Zilkha等人的美国专利3,441,526公开了一个N-羧酸酐缩合反应，该反应提供了具有侧多肽支链的多羟基聚合物(例如淀粉等等)。

英国专利1,469,472公开了被低分子量的聚乙烯氧化物固定的蛋白质，据说该蛋白质具有低免疫原性。

但是，这些参考文献中没有暗示具有借助于通过胺前体物与环氧化物前体反应所形成的连接基团具有将烯烃氧化物基团的重复单位连接到一种肽的重复单位上的直链嵌段共聚物。而且，现有技术告诉我们交联(借助于氨基酸侧链)常常阻挠了所需的直链共聚合化。本文描述的发明有利于避免这样的交联。

本发明涉及含有连接到肽单位上的单个或重复单位的聚烯烃氧化物(PAG)的直链嵌段共聚物。可以制作产生水溶性的聚合物的共聚物，它稳定地参与血液循环但是最后被降解从而更易在尿中分泌低分子量的PAG衍生物。

因此一方面本发明提供了一种直链嵌段共聚物，它含有借助于包括-CH₂CHOHCH₂N(R)-成分的连接基团将烯烃氧化物单位连接到肽单位上，其中R是一个低级烷基(例如，C_1-6-烷基)，例如含有连接到多肽单位上的多烯烃氧化物单位的共聚物，所述连接借助于一个含有胺：环氧化物共轭产物的一个连接基团。

本发明的共聚物具有各种各样的终用途。具体地说，可用作为诊断剂，例如，在诊断成象技术例如MRI和闪烁扫描中用作图象对比加强剂，例如在放射性治疗或药物释放中用作治疗剂，例如在细胞毒性或成象程序中用作靶击剂。因此例如肽单位可以具有与某基团(例如，肽侧链)结合的螯合剂，以使所得螯合剂组成可以用诊断和治疗中所使用的金属种类，例如顺磁性或放射性金属离子进行金属化。同样可以将药物或原药物种类结合到肽侧链上，以便使共聚物既可以用作靶击剂又可以用作释放该药物种类的库。当然由本发明的共聚物实现的靶击释放系统也特别适应于释放在身体器官或组织的诊断成象中使用的金属种类或用作为细胞毒性剂。

困此，另一方面本发明也提供了一种药物组合物，它含有与至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂结合一起的本发明的共聚物。

本发明的组合物可包括与一种或多种非毒性生理学上可接受的载体，助剂或赋形剂(本文中一般称为载体)一起配制的一种或多种本发明的共聚物，该组合物可以是用于非肠胃的注射，用于口服给药的固体或液体形式，用于肠道或局部给药等等。

通过将双胺试剂和双环氧化物试剂进行特定的精致的和简单的缩合，胺：环氧化物缩合产生上面提到的连接基团成分-CH₂CHOHCH₂N(R)-，可以制备本发明的共聚物。通过利用这些试剂的聚合，一种试剂导入了聚烯烃氧化物链和另一个试剂导入了一个多肽链，产生了本发明化合物的直链嵌段共聚物结构。

因此本发明另一方面还提供了用于制备本发明的直链嵌段共聚物的方法，所述方法包括将双环氧化物试剂和双胺试剂反应，所述试剂之一导入了所述的肽单位和另一个试剂导入了所述的烯烃氧化物单位。

本发明共聚物中的连接基团优选包括-CH₂-CHOH-CH₂N(CH₃)-组分，特别优选的是结合到氮原子端的烯烃链(CH₂)_P，(其中P是1-6的整数)，并且必要时可在碳端结合到亚苯基氧组分上。因此连接基团优选包括的组分是：

-CONH(CH₂)_PNHCOCH₂N(CH₃)CH₂CHOHCH₂OC₆H₄-；