[发明专利]吗啉速激肽受体拮抗剂的前药

权利要求书

1、下式化合物或其可药用盐：其中，R²和R³独立地选自：

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基

    取代，所述取代基选自：

  (a)羟基，

  (b)氧代，

  (c)C_1-6烷氧基，

  (d)苯基C_1-3烷氧基，

  (e)苯基，

  (f)-CN,

  (g)卤原子，

  (h)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰独立地选自：

    (ⅰ)氢，

    (ⅱ)C_1-6烷基，

    (ⅲ)羟基C_1-6烷基，和

    (ⅳ)苯基，

   (ⅰ)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (j)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (k)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (l)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，和

  (m)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；

(3)C_2-6链烯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代

   基取代，所述取代基选自：

  (a)羟基，

  (b)氧代，

  (c)C_1-6烷氧基，

  (d)苯基C_1-3烷氧基，

  (e)苯基，

  (f)-CN,

  (g)卤原子，

  (h)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (i)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，

  (j)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；

(4)C_2-6炔基；

(5)苯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取代，

  所述取代基选自：

  (a)羟基，

  (b)C_1-6烷氧基，

  (c)C_1-6烷基，

  (d)C_2-5链烯基，

  (e)卤原子，

  (f)-CN,

  (g)-NO₂,

  (h)-CF₃,

  (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (j)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (k)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (l)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (m)-CO₂NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义

  (n)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，

  (o)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；

或者，基团R²和R³连接在一起形成碳环，它选自：

  (a)环戊基，

  (b)环己基，

  (c)苯基，

并且其中碳环是未取代的或被一个或多个下述取代基所取代，

所述取代基选自：

      (ⅰ)C_1-6烷基，

      (ⅱ)C_1-6烷氧基，

      (ⅲ)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

      (ⅳ)卤原子，和

      (ⅴ)三氟甲基；

或者，基团R²和R³连接在一起形成杂环，它选自：

  (a)吡咯烷基，

  (b)哌啶基，

  (c)吡咯基，

  (d)吡啶基，

  (e)咪唑基，

  (f)呋喃基，

  (g)噁唑基，

  (h)噻吩基，和

  (i)噻唑基，

并且其中杂环是未取代的或被一个或多个下述取代基所取代，

所述取代基选自：

      (ⅰ)C_1-6烷基，

      (ⅱ)氧代，

      (ⅲ)C_1-6烷氧基，

      (ⅳ)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

      (ⅴ)卤原子，和

      (ⅵ)三氟甲基；R⁶,R⁷,R⁸独立地选自：

(1)氢；

(2)C_1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基

   取代，所述取代基选自：

  (a)羟基，

  (b)氧代，

  (c)C_1-6烷氧基，

  (d)苯基-C_1-3烷氧基，

  (e)苯基，

  (f)-CN,

  (g)卤代，

  (h)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (i)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (j)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (k)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (l)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，和

  (m)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；

(3)C_2-6链烯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代

   基取代，所述取代基选自：

  (a)羟基，

  (b)氧代，

  (c)C_1-6烷氧基，

  (d)苯基C_1-3烷氧基，

  (e)苯基，

  (f)-CN，

  (g)卤原子，

  (h)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (i)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，

  (j)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；

(4)C_2-6炔基；

(5)苯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取代，

  所述取代基选自：

  (a)羟基，

  (b)C_1-6烷氧基，

  (c)C_1-6烷基，

  (d)C_2-5链烯基，

  (e)卤原子，

  (f)-CN,

  (g)-NO₂,

  (h)-CF₃,

  (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰，其中m、R⁹和R¹⁰如上所

     定义，

  (j)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (k)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (l)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (m)-CO₂NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义

  (n)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，

  (o)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；

(6)卤原子，

(7)-CN,

(8)-CF₃,

(9)-NO₂,

(10)-SR¹⁴，其中R¹⁴为氢或C_1-5烷基，

(11)-SOR¹⁴，其中R¹⁴如上所定义，

(12)-SO₂R¹⁴，其中R¹⁴如上所定义，

(13)NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

(14)CONR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

(15)NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

(16)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

(17)羟基，

(18)C_1-6烷氧基，

(19)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，

(20)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义，

(21)2-吡啶基，

(22)3-吡啶基，

(23)4-吡啶基，

(24)5-四唑基，

(25)2-噁唑基，

(26)2-噻唑基；R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自R⁶、R⁷和R⁸的定义，或-OX；A选自：

(1)C_1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基

   取代，所述取代基选自：

  (a)羟基，

  (b)氧代，

  (c)C_1-6烷氧基，

  (d)苯基-C_1-3烷氧基，

  (e)苯基，

  (f)-CN,

  (g)卤代，其中卤原子，其中卤原子为氟、氯、溴或碘，

  (h)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (i)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (j)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (k)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (l)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，和

  (m)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；

(2)C_2-6链烯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代

   基取代，所述取代基选自：

  (a)羟基，

  (b)氧代，

  (c)C_1-6烷氧基，

  (d)苯基C_1-3烷氧基，

  (e)苯基，

  (f)-CN，

  (g)卤原子，    

  (h)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

  (i)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，

  (j)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；

(3)C_2-6炔基；

B为杂环，其中所述杂环选自：

并且其中所述杂环除被-X取代外，可被一个或多个下述取代基取代，所述取代基选自：

(ⅰ)氢

    (ⅱ)C_1-6烷基，它可是来取代的或被卤原子，-CF₃、

        -OCH₃或苯基取代，

    (ⅲ)C_1-6烷氧基，

    (ⅳ)氧代，

    (ⅴ)羟基，

    (ⅵ)硫代，

    (ⅶ)-SR⁹，其中R⁹如上所定义，

    (ⅷ)卤原子，

    (ⅸ)氰基，

    (ⅹ)苯基，

    (ⅹⅰ)三氟甲基，

    (ⅹⅱ)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰，其中m为0,1或2,R⁹和

         R¹⁰如上所定义，

    (ⅹⅲ)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

    (ⅹⅳ)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

    (ⅹⅴ)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义，和

    (ⅹⅵ)-(CH₂)_m-OR⁹，其中m和R⁹如上所定义，p为0或1；X选自：

  (a)-PO(OH)O^-·M⁺，其中M⁺为药物上可接受的一价抗衡       离子，

  (b)-PO(O^-)₂·2M⁺，

  (c)-PO(O^-)₂·D²⁺，其中D²⁺为药物上可接受的二价抗衡

     离子，

  (d)-CH(R⁴)-PO(OH)O^-·M⁺，其中R⁴为氢或C_1-3烷基，

  (e)-CH(R⁴)-PO(O^-)₂·2M⁺,

  (f)-CH(R⁴)-PO(O^-)₂·D²⁺,

  (g)-SO₃^-·M⁺,

  (h)-CH(R⁴)-SO₃^-·M⁺,

  (i)-CO-CH₂CH₂-CO₂^-·M⁺,    

  (j)-CH(CH₃)-O-CO-R⁵，其中R⁵选自：

  (k)氢，其条件是如果p为0，并且R¹¹,R¹²或R¹³中任何一个都不是-OX时，那么X不为氢；  Y选自：

  (1)单键，

  (2)-O-,

  (3)-S-,

  (4)-CO-,

  (5)-CH₂-,

  (6)-CHR¹⁵-，和

  (7)-CR¹⁵R¹⁶-，其中R¹⁵和R¹⁶独立地选自：

  (a)C_1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取

    代基取代，所述取代基选自：

    (ⅰ)羟基，

    (ⅱ)氧代，

    (ⅲ)C_1-6烷氧基，

    (ⅳ)苯基-C_1-3烷氧基，

    (ⅴ)苯基，

    (ⅵ)-CN,

    (ⅶ)卤原子，

    (ⅷ)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

    (ⅸ)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

    (ⅹ)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

    (ⅹⅰ)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

    (ⅹⅱ)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，和

    (ⅹⅲ)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；

(b)苯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取代，

    所述取代基选自：

    (ⅰ)羟基，

    (ⅱ)C_1-6烷氧基，

    (ⅲ)C_1-6烷基，

    ( ⅳ)C_2-5链烯基，

    (ⅴ)卤原子，

    (ⅵ)-CN,

    (ⅶ)-NO₂,

    (ⅷ)-CF₃,

    (ⅸ)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰，其中m、R⁹和R¹⁰如上

        所定义，

    (ⅹ)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

    (ⅹⅰ)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

    (ⅹⅱ)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，

    (ⅹⅲ)-CO₂NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义

    (ⅹⅳ)-COR⁹，其中R⁹如上所定义，和

    (ⅹⅴ)-CO₂R⁹，其中R⁹如上所定义；Z选自：

  (1)氢，

  (2)C_1-6烷基，和

  (3)羟基，其条件是如果Y为-O-，Z不是羟基，或如果Y为-CHR¹⁵-，那么Z和R¹⁵可任选连接在一起形成双键。