[发明专利]1－(3－三烷基甲硅烷基苯基)－2,2,2－三氟乙酮衍生物的制备方法

说明书

                 发明背景

本发明涉及一种制备1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的新方法，该化合物可用于治疗阿尔茨海默症及老年性痴呆(由Schirlin等人公开在1991年1月23日出版的欧洲专利申请第0409676上)。

                 发明简介

本发明提供了一种制备通式(Ⅰ)化合物的新方法：

其中R₁,R₂,R₃为相互独立的C₁-C₄烷基；Y是氢或-SiR₁R₂R₃；包括将通式(Ⅱ)化合物：(其中R₁,R₂,R₃和Y如上定义)与三氟乙酰化试剂在弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂存在下反应。发明详述

本文使用的“C₁-C₄烷基”是指1-4个碳原子的饱和直链或支链烃基。其中包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等。“卤”、“卤原子”或“卤化物”是指氯，溴或碘原子。

本发明的方法如方案Ⅰ所示。所有取代基除另外说明外均如上定义。本领域的普通技术人员易于得到所用试剂和起始物。

在方案Ⅰ中，通式Ⅱ甲硅烷化的苯基化合物可通过下述方法转化成预计的最终通式(Ⅰ)化合物。

搅拌下将弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂与适当的有机溶剂在适当的反应温度下混合。弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂的实例有氯化铝，或弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂混合物如氯化铁-氯化铝等。优选的弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂为氯化铝。一般用于弗瑞德-克来福特反应的溶剂即为适当的有机溶剂，如二氯甲烷，环己烷，己烷，辛烷，甲基环己烷，二氯乙烷等。优选的有机溶剂为二氯甲烷或环己烷。适当的反应温度为-100到100℃。优选的反应温度为-70到25℃，最优选的反应温度为-50到0℃。将适当的三氟乙酰试剂在适当有机溶剂中所形成的溶液滴加入或以稳定细流的方式加到上述反应浆中。适当的三氟乙酰试剂实例有三氟醋酸酐，混合酐如三氟乙酰基三氟甲磺酸，三氟乙酰卤化物如三氟乙酰氯等。优选的三氟乙酰化试剂为三氟醋酸酐和三氟乙酰氯，最优选的三氟乙酰化试剂是三氟醋酸酐。

加完三氟乙酰化试剂溶液后，将溶于适当有机溶剂中的通式(Ⅱ)甲硅烷化苯基化合物溶液滴加入或以稳定细流的方式加到反应浆中。弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂与通式(Ⅱ)甲硅烷化苯基化合物的摩尔比为约0.25到大于3.0不等，优选的摩尔比为约0.80到2.0。此外，三氟乙酰化试剂与通式(Ⅱ)甲硅烷化苯基化合物的摩尔比可为0.10到大于5.0不等。三氟乙酰化试剂与通式(Ⅱ)甲硅烷化苯基化合物优选的摩尔比为约0.30到2.0，最优选0.50到1.0。然后搅拌反应30分钟到3.5天。然后停止反应，将产物用本领域专业人员熟知的方法分离并纯化而得通式为(Ⅰ)化合物。例如，可将反应液于搅拌下倒入冷水中。然后以适当的有机溶剂如二氯甲烷或己烷提取水层。用水清洗合并的有机提取物，以无水硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物则可用色谱法如气相或闪烁色谱进行纯化，或是蒸馏而得通式(Ⅰ)化合物。

下述实施例给出了方案Ⅰ描述的典型过程。应理解这些实施例仅为了说明，而并不意欲以任何方式限定本发明的范围。本文所用术语含义如下：“g”代表克，“mmol”代表毫摩尔，“ml”代表毫升，“bp”代表沸点，“mp”代表熔点，“℃”代表摄氏度，“mm Hg”代表毫米汞柱，“μL”代表微升，“μg”代表微克，“R_t”代表保留时间，“min”代表分钟，“μM”微摩尔。实施例1在二氯甲烷中1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2.2.2-三氟乙酮的制备。