[发明专利]制备1－丁基－2－[2′－(2H－四唑－5－基)联苯－4－基甲基]－1H－吲哚－3－羧酸的方法

权利要求书

1．一种制备1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法，包括：

(A)(ⅰ)用有机金属碱处理经保护的5-苯基-2H-四唑，得到邻位金属化的保护5-苯基-2H-四唑；

(ⅱ)任选地用金属卤化物处理邻位金属化的保护的5-苯基-2H-四唑，得到邻位反式金属化的保护的5-苯基-2H-四唑；

(ⅲ)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使邻位金属化或邻位反式金属化的保护的5-苯基-2H-四唑与式Ⅱ的化合物反应：

其中，X是卤素，R¹是C_1-4的烷基，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-羧酸(C_1-4)烷酯；

(ⅳ)还原保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-羧酸(C_1-4)烷酯，得到保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醇；

(ⅴ)卤化保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醇，得到保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)-联苯；

(B)任选地在以膦为配体的镍或钯催化剂的存在下，使保护的4-卤甲基-2′-(2H-四唑-5-基)-联苯与2-金属化的或2-反式金属化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到保护的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；

(C)将步骤(B)的产物去保护。

2．如权利要求1所述的方法，包括：

(A)(ⅰ)用正丁基锂处理2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑，得到邻位锂化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑；

(ⅱ)用选自氯化锌、氯化镁或氯化镍的金属卤化物处理邻位锂化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑，得到邻位反式金属化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑；

(ⅲ)在以膦为配体的镍催化剂的存在下，使邻位反式金属化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑与对溴苯甲酸甲酯反应，生成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯-4-羧酸甲酯；

(ⅳ)将2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯-4-羧酸甲酯还原成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯-4-甲醇；

(ⅴ)溴化2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯-4-甲醇，得到4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯；

(B)在以膦为配体的钯催化剂的存在下，使4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-联苯与2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；

(C)将步骤(B)的产物去保护。

3．如权利要求2所述的方法，其中金属卤化物为氯化锌，以膦为配体的镍催化剂为二(三苯膦)氯化镍(Ⅱ)，2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸为1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化锌、1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化镁或1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化镍，以膦为配体的钯催化剂为四(三苯膦)钯(0)。

4．如权利要求3中所述的方法，其中2-反式金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸为1-丁基-3-羧酸-1H-吲哚-2-基氯化锌。

5．如权利要求4所述的方法，其中去保护包括在硫醇的存在下，使1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸与路易斯酸反应。

6．如权利要求5所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚、四氯化锡、四氯化钛、三氯化钛、氯化锌或四氯化硒，所述硫醇是硫代甘醇酸甲酯、四(2-巯基乙酸)季戊四醇酯、(C_1-4)烷硫醇、芳硫醇、2-巯基乙酸或2-巯基乙酸(C_1-4)烷酯。