[发明专利]雷怕霉素羟基酯,它们的制备方法及其药用组合物

说明书

发明的背景

本发明涉及雷怕霉素羟基酯，使用它们诱发免疫抑制的方法以及治疗移植排斥，对宿主的移植物疾病(graft vs.host disease)，自身免疫疾病，炎症，成人T-细胞白血病/淋巴瘤，实体瘤，真菌感染及血管过度增生疾病。

雷怕霉素是由链霉菌属Streptomyces hygroscopicus生产的大环三烯类抗生素，发现它有抗真菌活性，尤其是在体外及体内抗白色念珠菌的活性(C.Vezina等人，抗生素杂志(J.Antibiot.)，28，721(1975)；S.N.Sehgal等人，抗生素杂志，28，727(1975)；H.A.Baker等人，抗生素杂志，31，539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749)。

雷怕霉素单独(美国专利4,885,171)或者和溶链菌结合(美国专利4,401,653)具有抗肿瘤活性；R.Martel等人〔加拿大生理学与药理学杂志(Can.J.Physiol.Pharmacol.)55，48(1977)〕公开了雷怕霉素在试验过敏性脑脊髓炎模型，一种多发性硬化症模型及在佐剂性关节炎(adjuvant arthritis)模型，一种类风湿性关节炎模型中是有效的，并且能有效地抑制类IgE抗体的形成。

雷怕霉素的免疫抑制效果已经公开在FASEB 3，3411(1989)中，环孢菌素A和FK-506，另一种大环分子作为免疫抑制剂也是有效的，因此可用于预防移植排斥〔FASEB 3，3411(1989)；FASEB 3，5256(1989)；R.Y.Calne等人，Lancet 1183(1978)；美国专利5,100,899〕。

雷怕霉素也用于预防或治疗系统性红斑狼疮；〔美国专利5,078,999〕；肺炎〔美国专利5,080,899〕，胰岛素依赖型糖尿病〔炎性疾病研究协会第五次国际会议(Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.)121(摘要)，(1990)〕，平滑肌细胞增生及血管损伤引起的内膜变厚〔Morris，R.J.心肺移植(Heart Lung Transplant)11(pt.2)；197(1992)〕，成年人T细胞白血病/淋巴瘤〔欧洲专利申请525,960A1〕和眼炎〔欧洲专利申请532,862A1〕。

雷怕霉素的单或双酰基衍生物(在28和43位酯化)已显示出可用于抗真菌(美国专利4,316,885)以及用于制成雷怕霉素的水溶性氨酰基前药(美国专利4,650,803)。最近，关于雷怕霉素的常规编号变化了，因此，按照C.A命名法，上述酯处在31-和42-位。

发明的详细描述：

本发明提供了一种雷怕霉素衍生物或其药学上可接受的盐，它可用作免疫抑制，抗炎，抗真菌，抗增生和抗肿瘤剂，其结构如下：其中：R¹和R²每个独立地是氢或-CO(CR³R⁴)_b(CR⁵R⁶)_dCR⁷R⁸R⁹；R³和R⁴每个独立地是氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的链

烯基，2-7个碳原子的炔基，三氟甲基或-F；R⁵和R⁶每个独立地是氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的链

烯基，2-7个碳原子的炔基，-(CR³R⁴)_fOR¹⁰，-CF₃，-F或-CO₂R¹¹，

或者R⁵和R⁶可以一起形成X或3-8个碳原子的环烷环，它们可

以被-(CR³R⁴)_fOR¹⁰单，双或三非强制性地取代；R⁷是氢，1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的链烯基，2-7个