[发明专利]4-氨基甲酰氧基-哌啶-1-羧酸酯：胆甾醇吸收抑制剂

说明书

                    发明领域

酶类胆甾醇酯水解酶(CEH)和酰基辅酶胆甾醇酰基转移酶(ACAT)一直与外源胆甾醇的重新酯化和吸收有连带关系。现已证实，从胰液中除去CEH会造成小鼠血流中胆甾醇摄入量减少80％〔Hoisie，生物化学杂志，262期，260-264页(1987)〕。有许多文献证明了高血清胆甾醇水平与冠状血管疾病之间的联系；因此，本发明的化合物可用于治疗动脉粥样硬化、家族血胆甾醇过多、高血脂以及类似的疾病。

                        发明背景

Hoisie等人发表在生物化学杂志，262-期，260页(1987)上的文章讨论了N-烷基氨基甲酸对硝基苯酯对胆甾醇酯酶的不可抑制作用和胆甾醇-N-烷基氨基甲酸酯对胆甾酯酶的可抑制作用。在我们共同拥有的美国专利5,169,844中公开了新的1-〔(4-苯氧基苯氧基)羰基〕-4-哌啶醇的氨基甲酰酯，这种酯是胆甾醇吸收抑制剂。

                        发明概述

本发明涉及一系列能抑制胆甾醇吸收的新化合物，或其药物上可接受的盐，这类化合物的通式如下：其中：p是0、1、2、3、或4；Z是-Ar¹、-Ar¹-Ar²、-Ar¹-O-Ar²、-Ar¹-S-Ar²、-Ar¹-(CH₂)_1-20-Ar²、-Ar¹-(CH₂)_1-20-O-Ar²、-Ar¹-O-(CH₂)_1-20-Ar²、-Ar¹-(CR⁶＝CR⁶)_1-3-Ar²或-Ar¹-NR⁷-Ar²，其中R⁶是氢或C₁-C₈烷基，R⁷是氢、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷羰基或C₁-C₈烷氧羰基；

Ar¹和Ar²独立地选自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑、咔唑基、苯并咪唑基、或芴基，

且Ar¹和Ar²独立地可任选地被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO₂H、C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀链烯基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀烷基-O-(C₁-C₂₀-烷基)-、C₁-C₂₀烷基-O-(C₁-C₂₀-烷基)-O-、三氟甲基、C₁-C₂₀烷羰基、C₃-C₈环烷氧基、C₁-C₂₀烷羰氧基、C₁-C₂₀烷氧羰基、一或二C₁-C₂₀烷氨羰基、四唑基、-OH、-(CH₂)_1-6-OH、-SH、-NH₂或-(CH₂)_1-6-NR⁸R⁹，