[发明专利]含N-乙酰-L-半胱氨酸的局部使用的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及有N-乙酰-L-半胱氨酸作为活性组分的局部使用的组合物，特别是有改进的效力和稳定性的这类组合物。

发明背景

N-乙酰-L-半胱氨酸(下文供选择地称为“NAC”在治疗和化妆品领域有许多应用。例如，口服或静脉内给药的NAC灭菌溶液会减小醋氨酚过量的毒性作用。口服或吸入法给药的NAC灭菌溶液还广泛地用作粘液溶解剂。还可将NAC配制成油、洗剂、乳剂、软膏、乳膏、凝胶、喷雾剂等。NAC局部使用具有许多种用途，所述用途包括治疗粉刺、皮炎、湿疹、晒斑和修整皮肤皱纹。含NAC的组合物已经在例如1994年7月1日公开的WO94/14428；1995年5月2日授予Shander和Ahluwalia的美国专利No.5411991；1993年6月10日公开的WO93/10755；和1994年3月22日授予Hillebrand的美国专利No.5296500中描述。

对于许多局部适用症来说，NAC被配制和包装成多剂量。这通常需要保存NAC制剂使其免受微生物污染。为此，通常向NAC制剂中添加保存剂。例如，已经描述用于NAC组合物的保存剂是商标为GERMALL^、GERMALL115^和GLYDANT^的商业上可得到的那些。

为了更有效地保存局部使用的NAC制剂，保存剂体系应当满足三个基本要求。第一，保存剂应当在产品要在商业上销售的情况下一段合理的期间内在组合物中保持抗菌有效性(即组合物必须有可接受的储存期限或稳定性)。(所述有效性还可被称为保存效力)。保存效力的重要性不仅在于确保产品有外观吸引力，还在于确保制剂的活性成分的活性。第二，保存剂(以及组合物的其它成分)不应对使用群引起任何不希望出现的反应(例如明显的皮肤刺激或致敏)。最后，保存剂(以及组合物的其它组分)不应与任何配方成分特别是活性成分反应或引起其降解。

我们发现，某些试剂能使局部使用的制剂中的NAC的活性降低。首先，过多数量的细菌例如通过NAC的细菌代谢可降低NAC的活性。第二，已经发现甲醛与NAC发生化学反应，降低NAC活性。因此，当含NAC的组合物配有甲醛或生成甲醛的保存剂或其它物料时，相对不含甲醛或能生成甲醛的化合物的相应制剂来说，这种组合物可能会在一段时间内活性降低。从而，希望提供有保存效力且不含甲醛或生成甲醛的保存剂或其它物料的NAC组合物。

尽管现有技术已提供了许多种含NAC的组合物，但是到目前为此现有技术未提及需要含NAC和一种满足上述保存效力、不存在不希望的使用者反应和NAC活性物的稳定性这三个要求的保存剂体系的组合物。从而，现有技术没有提供本发明这样的或属本发明范围的NAC组合物。

本发明的一个目的是提供含NAC的组合物，所述组合物有能提供组合物的适当贮存期限(贮存稳定性)的保存效力。

本发明的另一个目的是提供含NAC的组合物，所述组合物有能提供NAC的适当的贮存期限的保存效力。

本发明的另一个目的是提供含NAC的局部使用的组合物，所述组合物不对使用人群引起不希望发生的反应，例如，明显的皮肤刺激，包括变干或皮肤过敏。

本发明的另一个目的是提供含NAC的局部使用的制剂，所述制剂不含能与NAC反应或使之降解从而降低其效力的成分。这样，本发明的一个目的是提供含NAC的组合物，所述组合物与现有组合物相比有延长的NAC化学稳定性。

发明概述

本发明涉及含有活性成分NAC，保存剂和化妆品中允许有的和/或制药上可接受的载体的局部使用的组合物。所述组合物基本上不含甲醛和可以在存在于组合物中时生成或释放甲醛的物料，这种物料包括可以在组合物中生成或释放甲醛的保存剂。甲醛和可在组合物中生成或释放甲醛的物料下文还称为“甲醛供体”。

在优选实施方案中，保存剂选自苄醇、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟基甲酸甲酯、对羟苯甲酸苄酯、对羟苯甲酸异丁酯、苯氧基乙醇、乙醇、山梨酸、苯甲酸、甲基氨异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮、甲基二溴戊二腈、脱氢乙酸、邻苯基苯酚、亚硫酸氢钠、二氯芬及其混合物和它们的盐。

优选的组合物有7或7以下的pH值且基本上不含泛酰醇和角菜酸盐。优选的组合物还只含有(如果有的话)有限量的可能对使用群引起反应的物料，例如一价醇。发明详述

这里所用的术语“局部使用的组合物”是指一种适合于直接涂或喷散到表皮上的组合物。