[发明专利]使用含氮大环配拉体的金属络合物的诊断图像分析的方法

说明书

发明背景

本发明涉及在诊断成像中有效地用作造影剂(contrast agents)的化合物。一方面，本发明涉及人或非人动物受试者的磁共振成像(MRI)，它利用取代的含氮十五元大环配位体的金属络合物作造影剂。另一方面，本发明涉及用取代的含氮十五元大环配位体的锰(II)络合物作MRI造影剂。    

很久以来，利用X射线来产生人或非人动物组织，例如病人体内器官的图像，将所述病人放在X射线源和对X射线敏感的胶片之间。在防碍射线通过的器官处，胶片曝光少并且所得到的显影胶片表示器官的状态。    

最近，已发展核磁共振(NMR)成像技术，即MRI。MRI避免了有时因X射线暴露而伴随产生的毒性作用。为了改善X射线成像，在成像前，口服或非肠道给予增强剂。在预先测定的，用来使增强剂通过病人全身分布的时间间隔后拍摄图像。为了获得好的图像，最好是摄入增强剂后的时间间隔保持最小。另一方面由于功效随着时间减小，要求衰变应该相对地慢以便提供富裕的时间间隔来成像。

在NMR成像过程中，身体水中的质子通过两种机理弛豫，称作T₁和T₂。某些水分子通过产生与标准对照的值，可以改变弛豫过程发生的速度。

增强NMR图像的化合物(称作造影剂)是顺磁性的。这些化合物可能是有机游离基或具有1-7个未配对电子的过渡金属/镧系金属。

任何结合到金属上形成造影剂的配位体的必要条件是，产生的造影剂是稳定的，以便抑制金属的丢失及其在体内蓄积。其它要考虑的包括可逆性与水结合的能力，该能力反过来增强配位体的稳定性并且减小所需要的剂量水平。该能力显然是重要的，因为它使得以某一速度通过空间自旋的任意两个核之间的相互作用减小，所述速度等于距离6次幂的倒数。

美国专利4,647,447中公开了NMR影像增强剂的应用，所述增强剂包含络合酸的阳离子盐和顺磁金属阳离子。优选的实例是二亚乙基三胺五乙酸(Gd DTPA)的钆螯合物，目前在商业上可购于NycomedSalutar，Inc.，其商标名为Magnevist，可用作NMR造影剂。从其中所报道的数据可知，显然其成像效果好。然而，该化合物通过肾脏快速排出体外，因此使得限时注射非常重要。而且实际上，任何固体器官，如心脏，胰腺或肝脏都不摄入该化合物。

然而，尽管已知许多钆造影剂，但由于造影剂的分解，仍然可能有少量游离的镧系金属释放到体内。由于它们不是体内天然存在的金属，因此关于其长期的作用知道的很少。

已提出用其它含氮大环配位体作为NMR造影剂。Jackels，S.C.等在“锰(II)的大环络合物对水中质子NMR弛豫的增强作用：结构-弛豫性的关系”，Inorg.chem.，31，234-239(1992)中公开了十五元含氮环络合物。然而，这些化合物不够稳定并且/或有色，因此不适于作为MRI造影剂。

因此，非常需要开发另一种能够避免上述一种或多种不足的造影剂。

已发现，能增强动力学、热力学和氧化稳定性并且能够被取代来控制亲脂性(即生物分布)的，取代的含氮大环配位体的金属络合物避免了上述造影剂的问题，同时提供好的可造影性(contrastabitity)。

发明摘要

本发明的一个目的是提供具有改善的动力学稳定性(即，顺磁金属从本发明金属络合物上溶解的速度)的磁共振成像(MRI)造影剂。本发明的另一个目的是提供可控制其生物分布的MRI造影剂。本发明再一个的目的是提供具有改善的氧化稳定性和改善的氢结合性的MRI造影剂。本发明的又一个目的是提供可用作X射线或超声造影剂、并且可用于闪烁照相法和放射性治疗中的金属络合物。

本发明提供磁共振成像的方法，它包括给予人或非人动物受试者包含生理上适宜的本发明顺磁金属络合物和无毒可药用载体，辅助剂或赋形剂的造影剂，和产生受试者的至少部分部位的磁滞留图象。

本发明还提供诊断成像的方法，它包括给予人或非人动物受试者包含生理上适宜的本发明重金属络合物和无毒可药用载体、辅助剂或赋形剂的诊断剂，和产生受试者的至少部分部位的X射线、超声或闪烁照相图象。

本发明还提供在人或非人动物体受试者上进行放射性治疗的方法，它包括给予受试者包含生理上适宜的本发明放射活性的金属络合物和无毒可药用载体、辅助剂或赋形剂的放射活性剂。

本发明详细说明

用下式来表示用作MRI造影剂，在X射线、超声或闪烁照相图象分析中用作诊断剂，或用作放射性治疗剂的本发明金属络合物：