[发明专利]作为抗高血糖剂的新的二-噁二唑衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及由下式(I)表示的新的2-[4-(5-取代-1，2，4-噁二唑-3-基甲氧基)苄基]-1，2，5-噁二唑烷-3，5-二酮类化合物，已证明这些二-噁二唑衍生物对糖尿病(ob/ob和db/db)小、鼠，非胰岛素依赖性糖尿病(NDDM或II型糖尿病)遗传动物模型具有抗高血糖活性，因此，式(I)化合物或其药物组合物用于治疗患有非胰岛素依赖性糖尿病哺乳动物的高血糖症。

发明背景

糖尿病是由异常胰岛素产物、增加的尿排出量和升高的血糖水平表征的综合症。糖尿病有两种主要的细分类，一种是胰岛素依赖性糖尿病(IDDM或I型糖尿病)，因为它明显表现于一生中的早期，所以，以前指儿童开始的糖尿病；另一种是非胰岛素依赖性糖尿病(NDDM或II型糖尿病)，常指成年开始的糖尿病。临床上通过用注射外原胰岛素来控制糖尿病，但有一些缺陷。胰岛素是蛋白质，因此由于被消化和降解而不能口服，只能注射。通过给入胰岛素不一定总能很好地控制血糖水平。胰岛素阻抗有时出现需要高于正常剂量的胰岛素。胰岛素的另一个缺陷是当它可以控制激素异常时，不一定总能避免并发症的发生，如神经病、视网膜病、肾小球硬化症或心血管疾病。

口服有效抗高血糖剂通过影响葡萄糖代谢机制，用于减少血糖水平和减少损害神经、视网膜、肾或血管系统。这样的作用剂以各种不同的机制起作用，包括，抑制脂肪酸氧化、α-糖苷酶抑制、α₂-受体的拮抗作用和糖原异生的抑制。有两类化合物起主要作用：由苯乙双胍为代表的双胍和由1-丁基-3-对甲苯磺酸基脲(山地酶^)为代表的磺酰脲。已证明抗高血糖活性的第三种类型化合物是环格列酮为原型的噻唑烷二酮。环格列酮抑制糖尿病-高血糖、高甘油三酯血和高胰岛素血症的综合症[Diabetes 32，804-10(1983)]。环格列酮

另一个类抗高血糖剂是N-芳烷基-N-羟基脲类化合物和2-(芳烷基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮类化合物。出版的PCT专利申请WO 92/03425公开了下式化合物：或

其中，R¹和R²独立地是H、C₁-C₉烷基、C₃-C₇环烷基、苯基、等等，或R¹和R²共同为羰基；该化合物作为降血糖或降血胆固醇剂它是有用的。

这些化合物对ob/ob鼠的降血糖性能在Goldstein etal.J.M.ed.Chem.36.，2238-2240(1993)中进行了讨论。

发明概述

式(I)表示本发明化合物或其药用盐，其中R¹是由1-3个独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氟、氯、溴、碘、C₁-C₃三氟烷基、或C₁-C₃三氟烷氧基的取代基任选取代的C₆-C₁₀芳基；和R²选自氢、C₁-C₆烷基、氟、氯、溴、碘、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₃三氟烷基和C₁-C₃三氟烷氧基的基团。

上述可变换的R¹和R²的定义中，C₆-C₁₀芳基是苯基、1-萘基或2-萘基；C₁-C₆烷基包括具有1-6个碳原子的直链和支链的烷基基团，C₁-C₆烷氧基是0-C₁-C₆烷基基团，这里C₁-C₆烷基基团的定义如上，C₁-C₃三氟烷基是三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基以及C₁-C₃三氟烷氧基是0-C₁-C₃三氟烷氧基基团，这里C₁-C₃三氟烷基部分的定义如上。