[发明专利]氮杂二环衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及具有药物活性的化合物的制备方法。

EP-A-0392803(Beecham Group P.L.C.)公开了某些氮杂二环化合物，它们通过作用于中枢神经系统内蕈毒碱受体而增强乙酰胆碱的功能。

从而这些化合物具有治疗和/或予防哺乳动物痴呆的潜在用途。也公开了多种制备方法。

WO93/17018和WO92/03433公开了制备EP-A-0392803中所公开的某些化合物的有用中间体的某些用途。

我们现已开发了一种制备EP-A-0392803中公开的一组化合物的改进方法。

本发明提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中R₁表示r表示2至4的整数，s表示1或2而t表示0或1；R₂是OR₄基，其中R₄是C_1-4烷基，C_2-4链烯基或C_2-4炔基；或OCOR₅基团，其中R₅是氢或R₄；R₃是CN；所述方法包括使式(II)化合物其中R′₁是R₁或易转化为R₁的基团，和R′₃是吸电子基团，和亚硝酸源反应，此后将所得＝NOH基转化为＝NR₂，其中R₂如式(I)中所定义，当R′₁和R′₃不是R₁和R₃时，将其转化为R₁和R₃，其后非强制性地形成药学上可接受的盐。

式(I)化合物可以以包括几何异构体如E和Z的若干立体异构体形式存在，对某些化合物，以包括对映体的若干立体异构体形式存在。使用一般的方法可将不同的立体异构体彼此分离开来。

如果需要，用酸可将式(I)化合物制成酸加成盐，所述的酸如一般的药学上可接受的酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水相酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、草酸和甲磺酸。

术语药学上可接受的盐包括溶剂化物和水合物。这样，当式(I)化合物或其药学上可接受的盐形成溶剂化物或水合物时，这些也构成本发明范围。

优选的(r，s，t)组合包括(2，2，0)，(2，1，1)，(3，1，1)，(2，1，0)和(3，1，0)，最优选(2，2，0)。

在R₂中的R₄和R₅基团优选选自甲基、乙基、烯丙基和炔丙基。R₂的合适含意包括甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、炔丙氧基和乙酰氧基，优选甲氧基。

适合的吸电子基团的实例包括CN，CO₂R和CON(R)₂，其中各R独立地是H、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，其中芳基选自非强制性取代的苯基和萘基。苯基和萘基上的取代基的适合的实例包括1个或多个，例如1至3个选自卤素、羟基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基的取代基。R′₃优选是CN。

在与亚硝酸源反应之前，式(II)化合物可以能水解为游离酸的酯形式被提供。

式(II)化合物与亚硝酸源的反应，例如与亚硝酸碱金属盐如亚硝酸钠的反应可以在含水酸如盐酸中例如在0℃至50℃完成。

碱化后，反应生成式(III)化合物：当R′₁是R₁在此(r，s，t)是(2，2，0)而R′₃是CN，或(III)化合物的Z异构体可以以反应混合物中以两性离子形式结晶出来。两性离子形式的式(III)化合物是新的并且本身形成本发明的一部分。