[发明专利]唑酮类氨磺酰衍生物抗螺杆菌剂

说明书

本发明涉及作为有效抗螺杆菌剂(Helicobacter)的取代的唑酮(azolone)衍生物。

US-4,791,111公开了具有类似于本发明化合物结构的唑酮类化合物。这类化合物是制备[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧甲基)-1,3-二氧戊环-2-基]甲基]-1H-咪唑和-1H-1,2,4-三唑的中间体。

在US-4,931,444中记载了具有抑制5-脂氧合酶活性的取代的唑酮衍生物。这些化合物以其有益的抗螺杆菌活性为特征。

在根除螺杆菌方面，包括分别给予两种抗菌药物的二重治疗并不是满意的，这是由于下述的一种或多种原因：低的根除速度，众多的副作用和螺杆菌产生抗菌性。包括给予两种抗菌剂和铋化合物的三重治疗虽然是有效的，但对患者有诸多要求而且也有副作用。本发明的化合物在用于Helicobacter pylori及相关种的单一治疗方面是有效的。

本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的加成盐和立体化学异构体，

其中Y是CH或N；R¹,R²和R³各自为H或C_1-4烷基；R⁴和R⁵各自为H，卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基；R⁶是C_1-4烷基；或任意取代有卤素，C_1-4烷基羰基氨基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基或硝基的苯基；Z是C=0或CHOH；和是如下的基团：

上面所说的卤素是指氟，氯，溴和碘；C_1-4烷基是指有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基；C_1-6烷基类似上面定义的C_1-4烷基和包括有5-6个碳原子的较高级的同类物如戊基和己基。

术语药学上可接受的加成盐是指通式(Ⅰ)化合物可以形成的无毒的有治疗活性的加成盐形式。具有碱性的通式(Ⅰ)化合物的游离碱形式以常规方法用适当量的合适酸处理，可以转化成相应的有治疗活性的、无毒的酸加成盐形式。合适的酸包括，例如无机酸如氢卤素如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，丁二酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸等。上面所述的加成盐也包括稳定形式的通式(Ⅰ)化合物及其盐的溶剂化物。这样的溶剂化物例如是水合物，醇合物等。

术语立体化学异构体形式是指通式(Ⅰ)化合物可以具有的不同的异构体以及构象异构体。除非另有说明或指定，化合物的化学名称是指所有可能的立体化学异构体和构象异构体形式的混合物，该混合物含有基本分子结构的所有非对映体，对映体和/或构象体。通式(Ⅰ)化合物的所有立体化学异构体形式不论是纯的形式或者彼此的混合物形式都包括在本发明范围之内。

每个手征中心的绝对构型可以用立体化学描述符R和S表示。有两个手征中心的化合物，按照化学文摘规定用R*和S*表示相对立体描述符(Chemical Substance Name Selection Manual(CA),1982Edition,Vol.Ⅲ,Chapter 20)。

本发明的某些化合物可以存在不同的互变形式，所有这些互变形式都包括在本发明的范围内。

第一组有趣的化合物是其中R⁴为卤素和R⁵为氢的通式(Ⅰ)化合物。第二组有趣的化合物是其中为通式(a-1)或(a-2)的通式(Ⅰ)化合物。

第三组有趣的化合物是其中Y为N和R¹为氢的通式(Ⅰ)化合物。

第四组有趣的化合物是其中R²为C_1-4烷基和R³为氢的通式(Ⅰ)化合物。

第五组有趣的化合物是其中R⁶为C_1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物。