[发明专利]新颖化学化合物，其制备及作为药物化合物的用途

说明书

本发明是有关一种结构式如下的化合物

国际专利WO 93/16036曾提出过所用的化合物，它被描述为LTB₄-拮抗剂，适合用于相关适应症的治疗。

如已知，结构式I的化合物在治疗方面有许多用途。值得一提的应用是用于LTB₄-受体对抗性质作用的疾病。尤其是：关节炎、气喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、因非类固醇消炎药引起的胃病或肠病、早老性痴呆病、休克、再灌流伤害/局部缺血、动脉硬化、多发性硬化。

新化合物也可用于治疗在细胞从血液穿过血管内皮进入组织(如转移)时具有重要性的疾病或症状，或者LTB₄或另一分子(如12HETE)与LTB₄-受体的组合而对细胞增生有影响的疾病或症状(如慢性髓细胞白血病)。

这种新化合物也可与其他有效物质合并使用，如用于相同适应症的有效物质，或与抗过敏剂、祛痰剂、β₂-肾上腺素能剂、吸入使用的类固醇、抗组胺药和/或PAF-拮抗剂合并使用。给药方式可以是局部、口服、皮肤贴用、鼻滴、肠外或吸入方式。

治疗或预防的剂量视病人的体重、以及病情特性和严重性而定。口服时剂量在10至500mg之间，最好是20至250mg之间。吸入时剂量在0.5至25mg之间，最好是2至20mg之间。新化合物可以按一般剂型给药，如片剂、糖衣丸、胶囊、粉剂、粒剂、液剂、乳剂、糖浆、吸入剂、软膏、栓剂。以下实施例说明一些给药剂型的配制。剂型实施例1、片剂

成分：

本发明有效物质    20重量份

硬脂酸            6重量份

葡萄糖            474重量份

将各成分以一般方法制成500mg的片剂。必要时，有效物质含量可提高或减少并同时相对减少或提高葡萄糖的含量。2、栓剂

成分：

本发明有效物质    100重量份

粉状乳糖          45重量份

椰子酯            1555重量份

将各成分以一般方法制成1.7g重的栓剂。3、吸入用粉末

将5mg微细有效物质粉末(结构式I的化合物；颗粒大小约为0.5至7μm)，填入硬凝胶胶囊，必要时还可加入微细颗粒的乳糖。使用一般吸入器，如DE-A 3 345 722所提出的，吸入粉末。

新化合物与已知的LTB₄-拮抗剂相比较，具有令人惊异的更高的有效性，如鼠耳上LTB₄-引起的嗜中性白细胞聚集的研究结果所说明。得到的0.05mg/kg的ED₅₀值远低于类似结构化合物所得之值。

新化合物可按一般方法制备：方法1

催化氢化下式偕胺肟：

反应是宜于在极性溶剂，如乙醇、冰醋酸或二甲基甲酰胺中，在室温至最高60℃的温度及5巴以下的常压下进行。催化剂可用阮内镍或铂。

原料用偕胺肟可通过适当的腈和羟胺反应而制得。方法2

化合物I也可由已具有脒基的部分结构制备而成。

使式III的化合物和式IV的酚进行反应，或者使式V的酚与式VI的化合物进行反应。

(其中Y＝卤素，最好是氯、溴；-O-SO₂-R₂；其中R₂＝烷基，芳基)

反应是在极性溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺及乙醇中，于60至120℃温度下，并有碱，如甲醇钠或碳酸钾存在下，而进行的。

烷基基团R₂通常是具有6个以下C原子的基团。芳基最好是苯基或甲苯基。

以下将详细说明新化合物的制备。方法实施例实施例1

将110.0g(4-{3-[4(1-甲基-1-苯基乙基)-苯氧基甲基]-苄氧基}-苯基)-碳乙酰肟(carbaldoxim)-氢氯化物(可由(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)-苯氧基甲基]-苄氧基}-苯基)-腈与盐酸羟胺和碳酸钠在沸水-乙醇混合物(1∶7)中反应制得)与2100ml甲醇，并加入一匙阮内镍，在室温下氢化约3小时。催化剂被吸滤而除去，以硅藻土过滤溶液。蒸馏掉甲醇，将残留物放入2000ml乙酸乙酯，各以500ml的水萃取两次。蒸馏掉乙酸乙酯。残留物由300ml乙醇再结晶。将产物溶于200ml热乙醇中，放置一夜使慢慢冷却至室温，吸滤出结晶，以50ml冷乙醇洗涤，并干燥。

产物：69g；熔点160℃。