[发明专利]一种修饰的超抗原和一种寻找靶物化合物的缀合物和该缀合物的用途

说明书

超抗原主要是病毒或细菌来源蛋白质，能同时与哺乳动物细胞MHCII类抗原和T细胞受体Vβ链结合。这种结合引起T-淋巴细胞的激活和荷载MHC II类抗原细胞的溶胞。当与超抗原接触时，Vβ链结合部分适当程度的多态性引起相对大部分的T-淋巴细胞被激活(与通过正常抗原加工途径的激活作用相比)。

最初超抗原的定义是与各种葡萄球菌肠毒素(SEA，SEB，SEC₁，SEC₂，SED，和SEE)相关的。近来发现新的命名为SEH的葡萄球菌肠毒素(Kegong等，J.Exp.Med.180(1994)1675-1683)。引起兴趣后，又发现了超抗原。例子其中包括中毒性休克综合症毒素1(TSST-1)，与皮癣皮肤(scalded skin)综合症有关的表皮脱落毒素(Exft)，链球菌热源外毒素A，B和C(SPE A，B和C)，鼠乳腺肿瘤病毒蛋白质(MMTV)，链球菌M蛋白质，梭状芽苞产气荚膜杆菌(Clostridial perfringens)肠毒素(CPET)。超抗原及其性质的综述参见Kotzin等(Adv.Immunol.54(1993)99-166)。

假单孢杆菌外毒素A被看好为功能性超抗原，因为有结果表明这种毒素可以在细胞内通过使细胞生产生成在细胞表面表达的片段，所述片段具有结合Vβ链的能力并接着激活T细胞。(假单孢杆菌外毒素A，Legaard等，Cell.Immunol.135(1991)372-382)。

已经建议通过常规免疫系统激活而实现的治疗效果，将超抗原用于多种疾病的治疗(Kalland等，WO 9104053；Terman等，WO9110680；Terman等，WO 9324136；Newell等，Proc.Matl.Acad.Sci.USA 88(1991)1074-1078)。

与疫苗相关，已建议使用突变过的从而排除它们TCR结合能力的超抗原(Kappler & Marrack，WO 9314634)。

先前已经说明了超抗原的突变(Kappler & Marrack，WO9314634；Kappler等，J.Exp.Med.175(1992)387-396；Grossman等，J.Immunol.147(1991)3274-3281；Hufnagle等，Infect.Immun.59(1991)2126-2134)。

我们自己以前曾建议为了溶胞表达抗体定向结构的细胞，而将超抗原和抗体的缀合物用于治疗(Dohlsten等，WO 9201470；Lando等，Cancer Immunol.Immunother.36(1993)223-228；Kalland等，Med.Oncol.Tumor Pharmacother.10(1993)37-47；Lando等，J.Immunol.150(8，第二部分)(1993)114A(Joint Meeting of theAmerican Association of Immunologists and Clinical ImmunologySociety，Denver，Colorado，USA，May 21-25(1993))；Lando等，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.Annu.Meet.33(0)(1992)339(Annual meeting of the American Associationfor Cancer Research，San Piego，California，USA，May 20-23(1992))；Dohlster等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88(1991)9287-9291)。建议接受治疗的疾病是癌症，病毒感染，寄生虫寄生，自身免疫疾病和其它与表达疾病特异表面结构细胞相关的疾病。至今进行的实验工作重点在于包含重组SEA和各种抗癌抗体的缀合物上。与未结合形式的超抗原相比，这种缀合物具有一定程度降低的结合MHC II类抗原的能力。没有确定降低的MHC II类抗原结合能力对实现最佳溶胞和最佳治疗效果是否是有利的。

Ochi等人先前已描述了用与肿瘤特异抗独特型抗体化学缀合的SEB的免疫治疗实验(J.Immunol.151(1993)3180-3186)。