[发明专利]寡核苷酸硫代磷酸酯在排除补体和降低血压中的应用

说明书

发明背景

本发明涉及合成寡核苷酸的体内补体灭活作用及其结果。更具体地说，本发明涉及使用合成寡核苷酸排除补体以降低血压和刺激血管舒张的方法。

补体系统是约20种不同血浆酶、酶前体、调节蛋白和下述蛋白质的级联系列，所述蛋白质能够裂解细胞并在对外源细胞的正常免疫系统反应和对个体自身细胞的异常免疫系统反应中起作用。所有这些蛋白质通常存在于血浆中和在血浆蛋白质中，沿毛细血管渗流到组织空间。酶前体通常是非活性的，但可以经两种不同的途径激活：采用补体组份C1、C4和C2的经典途径和通过因子D、C3和B的旁路。两种激活方式均引起组份C3的裂解和激活。从C3裂解的片段C3b是激活终末补体组份C5-C9所必需的。它们形成膜攻击复合物，当插入到细胞膜中时，所说复合物引起外源细胞的渗透裂解，在自体免疫状态下，引起感染生物体自身细胞的裂解。

补体级联的激活不仅引起细胞裂解，而且也引起巨嗜细胞和嗜中性白细胞对细菌的条理作用和吞噬作用、侵入生物体的凝集、某些病毒的中和、由C5a引起的嗜中性白细胞和巨嗜细胞的趋化性、嗜碱性粒细胞和肥大细胞的活化和炎症反应(Guyton，Textbook ofMedical Physiology，W.B.Sauders Co.，Philadelphia(1991)pp.374-384)。嗜碱性粒细胞和肥大细胞活化和接下来的组胺释放由片段C3a、C4a和C5a(从C3、C4和C5酶促裂解掉)引发。在补体途径的迅速激活后，嗜中性白细胞着边、hemocentration和血管活性肽释放也有报道(Arnaout et al，(1985)N.Eng.J.Med.312：457-462)。

补体的裂解和其它活性也与大量病态有关，所述病态包括各种自体免疫紊乱，例如类风湿性关节炎。类风湿性关节炎是一种慢性多系统疾病，其临床表现为，外周关节的持续炎症性滑膜炎，该炎症导致滑液细胞增生和接下来的血管翳形成、软骨损坏、骨糜烂，并且最终关节变形和丧失关节功能。约1％的美国和欧洲人，约0.2-0.4％的日本人患有这种疾病，女性患此病比男性要常见三倍。

治疗方法包括用水杨酸和其它非类固醇抗炎症药、简单的止痛药和低剂量的糖皮质激素控制发炎过程中的症状，但是这些药物都不能有效地阻止类风湿性关节炎的发展(Lipsky in Harrison′s Principles of Internal Medicine(11th ed.)(Braunwald etal.，eds.)McGraw-Hill Book Co.，New York，New York(1987)pp.142 3-1428)。大量不同的减轻疾病的药物(例如金化合物、D-青霉胺、糖皮质激素、细胞毒免疫抑药物和抗疟药)已单独和与非类固醇抗炎症药结合使用以提供止痛和抗炎作用(Lipsky，同上)。然而，使用的这些药物有些毒性，某一种不能持续地表现出优于另一种。而且，这些药物都不能表现出改变病程。因此，需要不仅能减轻类风湿性关节炎症状而且能阻止该疾病的治疗方法。

某些补体因子是潜在的血管舒张药，它们能影响血压和与血压有关的疾病，如高血压。

在许多发达国家，高血压是一个盛行的健康问题。许多患高血压的病人早逝，大多数常见的死因是心脏病、中风和肾衰竭。治疗方法一般包括非药物治疗性条理(包括消除紧张、规定饮食、减轻体重、规律的需氧锻炼)和服用抗高血压药(包括利尿药、抗类肾上腺素能剂、血管舒张药、钙通道阻断剂和血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂)(Gordon Williamsin Harrison′s Principles of Internal Medicine，13th Ed.(Isselbacher等编辑)(1994)McGraw-Hill，Inc.，NY)，1116-1131页)。

需要研究一种控制补体系统的方法，使系统组份能找到合成代谢用途，例如，用于治疗与补体敏感性自体免疫与血压相关的疾病。

各种动物模型已用于研究补体系统和由缺乏或过度表达各补体组份引起的疾病。这些动物模型已由施用眼镜蛇毒液(导致排除它们的补体)制成。然而，毒液包含不与补体系统相互作用的那些组份。因此，形成的动物反应可能不仅仅是由于存在补体相互作用组份。

因此，需要一种较好的补体缺失动物模型，其病态仅仅由与补体缺失因子的相互作用引起。

发明概述