[发明专利]胞壁酰肽化合物的应用

说明书

本发明涉及炎性皮肤病的治疗、尤其是牛皮癣的治疗。

牛皮癣是一种非传染性、通常是慢性的炎性皮肤病，发病率约占人口的2％。它有一些临床表现，最常见的是出现银色鳞屑覆盖的、隆起的红色粗糙斑块。涉及指甲的约占病例的50％，且可能并发关节炎。皮肤的外部变化伴有表皮性质的组织学变化，以及表皮下的组织的血管化。通常发生淋巴细胞浸润。牛皮癣的出现归因于环境和遗传因素。许多研究阐述了表皮官能度的一系列变化及牛皮癣的免疫系统，但还没有能解释所有观察到的反常现象的综合理论。

目前治牛皮癣的疗法可以是局部的(包括类固醇、煤焦油、1，8，9-蒽三酚、维生素D3衍生物)口服的(包括视黄酸类、氨甲蝶呤、环链霉素)或光线疗法(只用UVB，或加上补骨脂素的UVA)。遗憾的是，更有效的制剂(例如类固醇、氨甲蝶呤、环链霉素)有可能引起严重的副作用。效力更低的局部用治标剂，尽管危险性较小，但常会弄脏身体且不便于使用。

因此，显然治疗牛皮癣的有效、安全的口服疗法将是相当合乎需要的药疗法且将具有重大的实用性。

现已发现各种胞壁酰肽衍生物在牛皮癣的治疗方面很有用。

人们早就知道免疫系统的非特异性刺激可通过将其暴露于细菌中或从细菌细胞壁提取的成分中来实现。造成该活性的特定成分已被鉴定为细胞壁的含糖肽，而对这种肽的进一步生化分析鉴定为细胞壁的肽聚糖成分。已发现最低效果的合成分子是N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺(Merser et al，Biochem.Bio-phys.Res.Comm.66 1316(1975))。已阐述该化合物(现在常被称为“原型胞壁酰基二肽”或“原型MDP”)保护小鼠以防细菌感染(肺炎杆菌(Klebsiella pneumonia))的能力(Chedid et al，Proc.Natl.A-cad.Sci.USA，74 2089(1977))。

随后，合成出了大量的原型胞壁酰二肽的类似物，其中的一些已被提议用于治疗免疫功能的恢复或免疫系统的非特异性刺激。这些类似物，连同原型MDP基身，都是胞壁酰肽化合物。

许多作者论述了胞壁酰肽及其类似物作辅药的应用，包括Azu-ma et al(Adv.Exp.Med.Biol.319，253-263(1992))，指出MDPs是用于增强重组体或合成疫苗的抗原性的有效免疫辅药。

Allison et al(Semin.Immunol.2(5)369-374(1990))提出由合成的MDP类似物在角鲨烷-普卢兰尼克聚合物乳液中构成的辅药配方可激发细胞介导的免疫力及保护性同型抗体并增强对各种抗原的响应。

Burke(Rev.Infect.Dis.，13，Suppl.11，ps906-911，Dov-Dec1991)发现MTP-PE与单纯疱疹病毒亚单位疫苗用作辅药特别有效。

Allison et al(Mol.Immunol.，28(3)279-284(1991))涉及将MDP类似物与抗原用于激发在流感、肝炎B病毒、单纯疱疹病毒、慢病毒及肿瘤疫苗方面的细胞介导的免疫力。

也有人提到将胞壁酰肽用作抗病毒剂(Ikeda et al，Antiviral Res5：207-15(1985))及用于癌的治疗(Phillips NC and Tsao，MS，Cancer Immunol Immunother.33：85-90(1991))。

在这些文献的启示中，很少揭示有关胞壁酰肽化合物在皮肤病方面的应用，并且它们均未涉及牛皮癣或其它炎症。多数皮肤方面的应用包括这类化合物潜在的抗癌益处。例如，Talmadge，JE et al(Cancer Res 46：1160-3(1986))发现胞壁酰肽类似物MTP-PE可延迟初期皮肤癌的增长。在另一项研究中(Greenhalgh D和Gamel-li，RL，Journal of Trauma 27：510-4(1987))，研究了MDP在伤口愈合方面的应用。但是，该研究中既未发现有益的效果也未发现有害的效果。另外，MDP与抗原的局部注射已被证实可增强随后皮肤响应此抗原的“延迟型超敏反应”(Tsujimoto，M et al，Microbiol Im-munol.23：933-936(1979))。

US-A-4357322公开了各种胞壁酰二肽及去甲基胞壁酰二肽在治疗炎症中的应用。但未提到关于GMDP或牛皮癣。

本发明的第一个方面是提出胞壁酰肽化合物在制备用于治疗或预防炎性皮肤病的制剂中的应用。