[发明专利]含有二氯苯氧氯酚或其衍生物以及EDTA或EGTA的药物组合物

说明书

本发明涉及药物组合物，更具体说，涉及用于治疗与幽门螺旋杆菌感染有关的胃肠疾病的药物组合物。

幽门螺旋杆菌(以前称作幽门变曲杆菌或者叫C.pylori)是一种螺旋状的革兰氏阴性微生物，它生活在胃粘液层的下层。某些研究已经表明，在胃的粘膜中存在幽门螺旋杆菌与组织学确认的胃炎、十二指肠溃疡和/或胃癌之间有着联系。

曾经有人认为，这种微生物是一种病原菌，它会引起多种不同的胃病，或与多种不同的胃病有关，具体说有胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡及胃癌。在现有技术中有关此问题的综述文献见麦克努尔第(C.A.M.McNulty)：在《感染学杂志》(J.Infection)，1986，13，107-113；古德文(C.S.Goodwin)等：在《临床病理学杂志》(J.Clin.Phthol.)，1986，39，353-365以及欧洲胃病研究小组在《柳叶刀》(Lancet)1993，341，1359-1362中发表的文章。

曾经提出过许多不同的治疗方案来治疗幽门螺旋杆菌的感染。马歇尔(Marshall)的EP-A-0206626及EP-A-0206627叙述了使用铋盐，而马歇尔(Manshall)EP-A-0206625和波罗弟(Borody)WO-A-86/05981叙述了铋与单种抗菌素一同使用来治疗幽门螺旋杆菌。然而，单独使用铋剂对幽门螺旋杆菌表现出较低的(30～70％)初始清除率，在治疗后12个月的感染复发率接近100％。铋剂与单种抗菌素(如羟氨苄青霉素)一起使用，在短期减轻症状方面显示比较有效，可是现在已经明白，铋剂与单种抗菌素一起使用常常无法根除感染，并有较高的重复感染率，见Rauns，Erik.A.D等人在《(胃肠病学》(Gastroenterology)，1988，94：33-40的文章。WO-A-89/03219(Borody)叙述了以铋为第一抗菌剂和第二抗菌剂一起使用。这种治疗方案不仅复杂而且昂贵，但仍有无法接受的高复发率。

第二种联合治疗方法是使用阻断组胺-H₂受体的抗分泌剂，EP-A-0282132和EP-A-0282131普罗克特(Procter)和甘伯(Gamble)叙述了H₂拮抗剂与铋剂或抑制幽门变曲杆菌的抗菌剂一起使用。这个方法仍会导致有较高的复发率，也会导致对各个治疗对象产生不希望有的副作用。

毕昌的(Smithkline Beecham)WO-A-92/18143中叙述了使用细菌素，如乳链菌肽、短杆菌肽或短杆菌素，任选地与缓释物一起服用。

列吉特(Rcckitt)和(Colman)GB-A-2243549中叙述了使用二氯苯氧氯酚制备治疗与幽门螺旋杆菌感染有关胃肠疾病的药物。

毕昌(Smithkline Beecham)WO-A-92/18111叙述了使用各种抗菌剂来治疗幽门螺旋杆菌，该抗菌剂可任选与螯合剂或表面活性剂一起使用。推荐用来与螯合剂或表面活性剂一起使用的抗菌剂中包括有二氯苯氧氯酚，但对任何这样的组合物都没提供专门的说明或实施例。

尽管在先有技术中有了这么多的建议，但对于治疗与幽门螺旋杆菌感染有关的胃肠疾病仍然需要更为有效的组合物。

目前我们意外地发现，如果将二氯苯氧氯酚与乙二胺四乙酸(EDTA)或其衍生物或其盐，或乙二醇双[β-氨基乙基醚]-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)或其衍生物或其盐同时一起服用，当服用量在规定范围内时会明显增强前者治疗幽门螺旋杆菌感染的活性。

因此，本发明提供了一种用于治疗与幽门螺旋杆菌感染有关的胃肠疾病的口服单位剂量形式的药物组合物，其中每个单位含有0.1～300mg，更优选0.1～200mg，最优选0.1～100mg二氯苯氧氯酚或其衍生物，或一定量的二氯苯氧氯酚的酯或其衍生物、二氯苯氧氯酚酯或其衍生物的阳离子盐、或二氯苯氧氯酚或其衍生物的阳离子盐，以便提供0.1～300mg二氯苯氧氯酚或所述其衍生物以及1～600mg，优选1～200mg EDTA或其盐，或者是1～3600mg，优选1～1200mg EGTA或其盐，在每个单位中二氯苯氧氯酚与EDTA或其盐的重量比为1∶2～1∶60，或者在每个单位中二氯苯氧氯酚与EGTA或其盐的重量比为1∶10～1∶500。

在GB-A-1022744、GB-A-1024022和GB-A-1038185中叙述了二氯苯氧氯酚(即2-羟基-4，2′，4′-三氯联苯醚)的各种配方。