[发明专利]苯并噻吩类化合物在制备防治假骨变性的药物中的用途

说明书

目前，与骨有关的各种假骨器具在现代医学领域里使用得越来越普遍。每年，有成千上万个因为外伤、骨关节炎，骨质疏松等因素损坏的髋关节、膝关节和其它关节正在由假骨器具来代替。另外，正在使用的包括假牙等牙科工艺就有很多。假如以上所说的那些假骨器具已经成功地使病人受益的话，那么，它们都有其共同之处，即这些假骨器具都固定到骨上，而且为了作业合适必须保持连接得牢固。

在过去的十多年里，使用假关节来代替已损坏的关节，如膝关节和髋关节已取得了很大的成功。今天，该方法已经成为普遍的手段使很多病人受益的恢复。由于该治疗方法减少了需监护人长期照看并能使许多这种病人重新恢复他们的生产性生活，因此，它的经济效益是显著的。由于外科方法的改进，特别是与固定的骨能够生物相适应的材料的改善，使得多数治疗取得了成功。假骨移植的首次成功率非常高。在新的假骨与其周围存在的骨之间得到一个牢固的骨连接。人们认为，上述假骨将足以满足每个移植病人的生活需要。然而，显而易见，由于该治疗方法的使用，在许多情况下这种骨与假骨的连接有限定的使用寿命，那就是使用一段时间后这种骨强度减弱，最终导致断裂。多数病人中，骨和假骨连接的预计寿命大约是10-20年，由于所述事实，因此该问题目前日益变得重要。医务人员在以后的岁月中将会看到越来越多的假骨损坏的病人，也就是假骨从所支撑的骨上脱落下来的病人日益增多，这似乎是不足为奇的。无疑也将会加重该问题的一种趋势是在较青年病人中应用假骨。在较年青病人中假骨更换增多的倾向大多是由于良好的恢复正常的技术和改变的生活方式，如增加的运动损伤。预计年龄为三十五岁的病人在他的一生中也许需要更换假膝二到四次似乎是合理。

随着假骨断裂病人的增多，矫正外科医生面临着艰难的任务。当假骨断裂时，并不是简单地意指假骨完全脱离其支撑骨。最可能的情况是它的一个相当小的部分失去其结构的完整性，这将引起疼痛，最终造成破裂。这种破裂常常破坏骨周围的部分，而不涉及到骨和移植假骨的完全分离。矫正医生必须移走旧的假骨，而取代它的必须是牢牢固定到支撑骨上的新假骨。在此出现了最大的问题。在移动旧假骨过程中，处于假骨周围的支撑骨的一部分必然地要么损坏，要么连同旧假骨一起除去，无论那种方式都不好，所留下的未受损的支撑骨用来连接新假骨。可以预料，如果一个已有的移植假骨需要不只一次地更换，那么，用来连接假骨的支撑骨很可能所剩无几。

骨和移植假骨超过所规定期限断裂的原因还没完全搞清楚。文献中已报道了造成此现象的一些学说。其中，一种学说指出，支撑骨与假骨的微小移动产生了病灶炎症，从而导致了骨的吸收和断裂。另一学说提出，在支撑骨的临近部位，假骨诱导了骨的迅速代谢，这种代谢既增加了骨组织的形式，又促进了骨的吸收，而吸收作用轻微地增强则引起超时限的净吸收。到目前为止，还没有抑制假骨最终断裂的方法，并且上述情况会变得逐渐严重。

如前所述，牙科是利用假骨固定到支撑骨上的另一领域。今天，已经有成千上万的人将移植假牙固定到颌骨上，使单个牙齿固定到整个一组牙齿上。如酮关节的代用品一样，有同样的遗患。上述移植的长期结果经常是相同的。

显然，如果有一种能够延长移植假骨使用寿命的药物，那么，将会日益极大地增加其重要价值。

本发明提供了治疗移植假骨变性的方法，它包括给需要治疗的患者服用一有效剂量的式I化合物及其药学上适用的盐和其溶剂合物，式I中，R¹和R³可分别为H、-CH₃、(C₁-C₆烷基)或其中Ar为任意选取代的苯基；R²系选自四氢吡咯子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

本发明涉及发现选自2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类(苯并噻吩类)(式I)的一组化合物可用于防治移植假骨变性。

本发明提供的治疗和预防方法是：给需要治疗的受试者服用防治假骨变性的有效剂量的式I化合物。

术语“防治”具有通常认可的意义，它包含阻止、预防、抑制、减慢、停滞或逆转病情的发展以及病情的严重性或产生的症状。因此，如果合适，本发明方法既包括医学治疗，也包括预防服用。

术语“假骨变性”规定为包括骨与假骨的连接变性，抑制骨的变性还包括延长假骨的使用寿命。

雷洛昔芬是本发明优选的化合物，它是式I化合物的盐酸盐，其中R¹和R³为氢，R²为1-哌啶基。