[发明专利]造影剂及其改进

说明书

本发明涉及新的造影剂，更具体地说，涉及用于诊断成象的以新的含气体聚合物为基础的造影剂，以及涉及其新的聚合物成分。

公开的国际专利申请WO93/17718公开了包含有含气体或产生气体的聚合物微粒和/或微球的造影剂，这篇专利的内容在此作为参考。这种造影剂的特征在于该聚合物是含有下式单元的生物降解聚合物

-(O)_m-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(O)_n-    (I)(其中，R¹和R²每个表示一氢原子或一与碳连结的一价有机基团或R¹和R²共同形成一与碳连结的二价有机基团，m和n各是0或1)。这些造影剂可以用于诊断用途，如超声和磁共振成象，显示出良好的贮存稳定性以及服药后在体内的稳定性和造影效果，常常可经过几次循环。但是由于此后通式(I)的单元对普通酯酶造成的降解的敏感性，造影剂在体内很容易生物降解。

本发明涉及属于上述的讨论的WO93/17718的范围内的造影剂，但是这些造影剂设有专门公开。这种新型造影剂是特别有利的，因为这种造影剂具有卓越的稳定性和在体内的造影效应，以及造影剂在体内降解成可以允许的产物，并且在大多数情况下是内生的。

本发明一个方面是提供了含有包含气体的聚合物微粒和/或微球的造影剂，其特征在于，此聚合物是由通式(II)(II)的重复单元组成的生物降解聚合物(式中，a表示9-19中的一个整数，例如13-17，b表示1-8中的一个整数，例如3-6)。已经发现，这些造影剂在动物试验中显示出非常敏锐超声造影效果，例如，既提供了在狗的心室壁所有部分的心肌造影增强，也提供肾的卓越的造影增强。在造影剂为网状内皮系统吸收后，还可以保留产生回声，可用作巨噬细胞成象剂。

本发明的造影剂显示出卓越的贮存稳定性，例如，在25℃在水悬浮液保持产生回声达8周。然而，在服药后造影剂很快降解井从身体清除，例如，在肝中有1-2天的半寿期。

将会知道，含通式(II)重复单元的聚合物在体内的主要降解产物是通式HO·(CH₂)_aCOOH(式中a如前所定义的)的ω-羟基酸，通式HOOC·(CH₂)_bCOOH(式中b如前所定义的)的二元酸和乙醛。乙醛是一种内生物质，在体内将被氧化成醋酸，如在乙醇代谢中那样。整数a和b可以有利地选择，以产生内生的ω-羟基酸和二元酸；例如，a＝15和b＝4的聚合物将降解生成16-羟基棕榈酸和己二酸，后两者都是内生的。

本发明的造影剂可以用于各种诊断显影方法，包括超声、磁共振和x-射线成像。将它们用于超声诊断成象和磁共振成象，例如，作为敏感造影剂，构成本发明的优选特征。

任何生物相容气体可以用在本发明的造影剂中，例如，空气、氮气、氧气、氢气、一氧化二氮、二氧化碳、氦气、氢气、六氟化硫、低分子量任选氟代烃，如甲烷、乙炔、四氟化碳和其它的全氟烷烃，如全氟丙烷、全氟丁烷和全氟戊烷，以及上述化合物任何混合物。在微球内的气体可以是游离的，或被所含有的物质吸收或吸附。这里所用的“气体”一词包括在37℃里气态的任何物体(包括蒸汽)。

对于诸如回声心电术的超声应用，为了能够自由通过肺系统和同优选的约0.1-15兆赫芝的显影频率达到共振，可以方便地利用平均尺寸0.1-10微米，例如1-7微米的微球。但是，平均尺寸达500微米的大球可以用于其它用途，例如肠胃显影或子宫或输卵管的研究。

本发明的造影剂可以加入各种添加剂，如乳化剂、涂层剂、增塑剂、填充剂、低温防护剂和/或抗氧剂，例如以改进其稳定性、分散性、聚集倾向、生物性能等，或改进膜的柔韧性和/或极性。

代表性的乳化剂包括脂肪酸(例如直链饱和或不饱和脂肪酸，如含10-20个碳原子)和碳水化合物和它们的三甘油酯；蛋白质，如明胶或更优选地人血清蛋白；磷脂，如卵磷脂；多糖类，如淀粉、改性的(如亲脂化的)淀粉或阿拉伯树胶；和表面活性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙二醇和嵌段共聚物(包括增量聚合物)，例如聚(氧亚乙基)-聚(氧亚丙基)-聚(氧亚乙基)嵌段共聚物，如普卢兰尼克(Pluronics)。