[发明专利]杂环速激肽受体拮抗物

说明书

速激肽是一族具有一般酰胺化羧基末端序列的肽，                  Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂下文中以SEQ ID NO：1表示。物质P是从该族肽中分离出来的第一种肽，而直到七十年代早期才进行了纯化和一级序列的测定。物质P具有下面的氨基酸序列：            Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂下文中以SEQ ID NO：2表示。

在1983和1984年之间，一些团体报导了两种新的哺乳动物速激肽，现在命名为神经激肽A(也已知为物质K，神经调节肽L，和神经激肽α)，和神经激肽B(也已知为神经调节肽K和神经激肽β)。参见这些发现的综述J.E.Maggio，《(肽》，6(增刊3)：237-243(1985)。神经激肽A具有下面的氨基酸序列：        His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH₂下文中以SEQ ID NO：3表示。神经激肽B的结构是下面的氨基酸序列：        Asp-Met-HiS-ASp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH₂下文中以SEQ ID NO：4表示。

速激肽广泛分布于中枢和末梢神经系统，从神经释放，并具有多种生物功能，在大多情况下，这些生物功能决定于靶细胞膜上表达的特异性受体的激活。速激肽也可以由一些非神经组织产生。

哺乳动物速激肽物质P，神经激肽A，和神经激肽B通过三种主要的受体亚型作用，这三种受体亚型分别表示为NK-1，NK-2，和NK-3。这些受体存在于多种器官中。

确信物质P特别包括在疼痛感觉的神经传递中，包括与偏头痛和关节炎相关的疼痛。这些肽也涉及肠胃失调和肠胃道疾病，如炎性肠疾病。速激肽也在如下文所讨论的一些其它疾病中起作用。

从大多数临床疾病与速激肽过量相关来看，速激肽受体拮抗物将用来控制这些临床症状。最早的速激肽受体拮抗物是肽衍生物。由于所提供的这些拮抗物的代谢不稳定性而限制了它们的药物应用。

最近的公开出版物描述了新的一类非肽基速激肽受体拮抗物，与早期各类速激肽受体拮抗物相比它们通常具有更大的口服生物利用率和代谢稳定性。这种较新的非肽基速激肽受体拮抗物的例子公开于美国专利No.5328927，1994年7月12日出版；美国专利No.5360820，1994年11月1日出版；美国专利No.5344830，1994年9月6日出版；美国专利No.5331089，1994年7月19日出版；欧洲专利公开No.591040 A1，1994年4月6日公开；专利合作条件公开No.WO 94/01402，1994年1月20日公开；专利合作条约公开No.WO 94/04494，1994年3月3日公开；和专利合作条约公开No.WO 93/011609，1993年1月21日公开。

实质上，本发明提供了制备有效的非肽基速激肽受体拮抗物的方法。根据其非肽基性质，本发明化合物不具有已知的以肽为基础的速激肽受体拮抗物代谢不稳定性的缺点。

本发明提供了下式新化合物

其化学名称是(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-2-[N-2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷二盐酸化物三水合物。

本发明描述了制备式Ⅰ化合物或其药学上可接受盐或其溶剂化物的方法其中

m和n各自是0-6；

Z是-(CHR⁴)_p-(CHR⁶)_q-，其中

p是0或1；

q是0或1；且

R⁴和R⁶独立地选自氢原子和C₁-C₃烷基；Y是

其中R^a、R^b和R^c独立地选自氢原子和C₁-C₆烷基；和