[发明专利]东莨菪碱膏药

说明书

东莨菪碱是一种已知在市售硬膏剂系统中通过透皮给药、具有全身性作用的物质。东莨菪碱是一种所谓的止吐剂，宜用于防止例如因旅途中平衡不断的被动改变而引起的恶心和呕吐。

透皮给药在治疗上的优点在于，活性物质通过透皮系统以一种受控的方式缓慢地提供。所以，有可能一方面符合东莨菪碱较窄的治疗窗(TW)，另一方面达到治疗血浆水平而不必担心因过量而引起副作用。美国专利3,797,494描述了市售系统的结构。它主要由背衬层、活性物质贮留层、微孔膜、也包含活性物质的皮肤粘合层和在使用前去除的保护膜构成。贮留层和皮肤粘合层由分子量不同的聚异丁烯和矿物油的混合物组成。活性物质分散在所述混合物中呈粘性液体。在此基础上构成的其含活性物质的组成部分具有一定的缺点。在某些情况下会发生自发结晶而影响膏药中活性物质的生物利用度。美国专利4,832,953详细说明了这种不稳定性。该专利描述了一种通过对包装后的膏药进行后继的热处理来防止结晶的方法。根据此专利的说明，发生结晶的主要是东莨菪碱水合物。

在其生产后某个不能预言的时刻，在某些很难确定的条件下，包含于某一给药剂型中的活性物质发生凝聚状态的改变，从而影响其生物利用度，这是相当不利的。

基于这样的技术现状，本发明的目的是提供适用于活性物质东莨菪碱的另一种聚合物配方，该配方没有上述专利所述的重大缺点。

在权利要求1的前序部分所述的这种透皮治疗系统中，根据本发明，膏药含活性物质的各层包含作为基底聚合物的丙烯酸或甲基丙烯酸衍生物的共聚物和一定浓度的东莨菪碱，此浓度相当于总赋形剂配方中饱和溶解度的50-100％，饱和溶解度的60-100％更好。

从属权利要求提供了本发明的其它实施方案。

根据文献资料，东莨菪碱是一种粘性液体。但是，专业人士难以理解的是分子量为303.35的、相对极性的物质在其稳定的聚集状态下会是液体。但是在适当条件下会使东莨菪碱结晶。由此获得熔点约为68℃的白色固体物质。因此，活性物质以一种不稳定的改性状态存在于已有技术的膏药中。所以，很可能结晶的不是东莨菪碱的水合物，而是发生了东莨菪碱本身的液-固相转化。因为与晶体东莨菪碱相比，液态东莨菪碱代表了具有高能量的改性形式，根据本领域熟练技术人员已知的理论，东莨菪碱溶解在聚合物本身之中的浓度高于饱和浓度。所以，结晶不仅可能发生在活性物质分散部分，也可能发生于聚合物本身。

本发明较好地提供了一种新的包含东莨菪碱的基底聚合物配方，它避免了已知的关系到膏药疗效的缺点。根据本发明，使用的聚合物中包含了完全溶解形式的东莨菪碱，其浓度低于或至多等于饱和浓度，这一点较好地避免了活性物质东莨菪碱的不稳定性及其在膏药中的结晶。为此，这些聚合物必须对东莨菪碱具有比本领域已知配方高的溶解能力。具自粘性的以聚丙烯酸及其衍生物为基础的共聚物已被证明是合适的聚合物。在这类聚合物中，根据共聚物的确切组成和添加的助剂的量及种类，东莨菪碱的溶解度在约10至20％(w/w)之间。该溶解度已不仅是足以在约2.5cm²大小、透皮系统常规厚度的膏药中放置例如防止旅途不适的、三天治疗所需的活性物质。这些聚丙烯酸酯粘合剂的有关粘合力、内聚力和溶解能力等性能可通过选择生产用的单体和选择可由聚合反应条件预先确定的分子量来改变。根据本发明，最重要的是对东莨菪碱的溶解能力。由于东莨菪碱是一种相对具极性的物质，那些聚丙烯酸酯粘合剂以具有极性官能团的为宜。通常存在于聚丙烯酸酯粘合剂中的这类基团的实例包括羧基、羟基和氨基。可将这类基团引入粘合剂的合适单体包括例如甲基丙烯酸、丙烯酸、二元醇与丙烯酸和甲基丙烯酸的半酯，以及两种酸与氨基醇的酯。

聚丙烯酸酯粘合剂与许多低分子量物质是可配伍的。可根据该化合物而添加这些物质来改善给定的聚丙烯酸酯粘合剂的溶解能力。实际上，即，极性基团数量不足的聚丙烯酸酯粘合剂必须添加相对具极性的非活性成份，而极性基团过量的聚丙烯酸酯粘合剂必须添加相对非极性的非活性成份。由于活性物质的热力学活度不取决于绝对浓度而取决于实际浓度与饱和浓度之比，所以后一种可能性对于通过降低东莨菪碱的溶解度，从而在对活性物质有过大的溶解度的聚丙烯酸酯粘合剂中节省活性物质是十分重要的。由此可见，根据本发明，以10-30％(重量)为东莨菪碱在粘合剂或粘合剂/非活性物质混合物中的最佳饱和溶解度。

由于东莨菪碱是相对具极性的物质，较好的是利用添加液态烃来降低饱和溶解度。已证明，二辛基环己烷尤其适合。作为提高饱和溶解度的更强极性的物质，主要可使用脂肪酸、脂肪醇、聚乙二醇或聚丙二醇、甘油衍生物和泛醇。已证明，尤其适合的是脂肪酸，例如油酸。