[发明专利]用于阴道感染的肠内疫苗

说明书

本发明涉及一种防止阴道真菌、细菌或原虫感染的疫苗。

阴道炎或阴道感染的病原学通常是微生物的、尤其是真菌的、细菌的或原虫的。常见真菌性阴道炎的病原是念珠菌属的白色念珠菌(Candida albicans)，它导致众知的鹅口疮。据估计，约7％的成年妇女易患念珠菌病。至少，症状上表现不舒服，而且在一些病例中患者事实上不能进行正常的生活。

细菌性阴道感染的病原是阴道加德诺菌(Gardnerella vaginalis)和淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoea)这种淋球菌。淋病感染的后果是严重的，不仅是在感染急性期感到痛苦，发展成慢性会长期的不适、不孕或复发性流产。

约30～40％的妇女阴道中存在阴道毛滴虫(Trichomonasvaginalis)这种原虫。尽管通常是非致病性的，有时的确如此，有时则通过阴道分泌物经生殖器传播而导致感染。

导致阴道炎的病毒是生殖器疱疹病毒(Herpes genitalis)。

对复发阴道感染妇女的系统和/或局部治疗令人失望，至少对白色念珠菌病还没有可行的治疗方案能减少发作频率。

很显然，需要一种有效的疫苗防止这些感染，本发明正是针对此需要而产生。在抵抗感染阴道微生物的肠内疫苗的开发中，已然发现加用佐剂并没有所期望的增强免疫应答的有益效果。实际发现的情况是，佐剂对消除感染起到延缓或阻碍作用。

根据本发明的第一个方面，提出了一种肠内无佐剂疫苗，它包括一种感染阴道的灭活微生物。

现有的关于无佐剂口服疫苗的实例公开于WO-A-8605691。该在先申请公开了一种肠内无佐剂单细菌疫苗，包括灭活的流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，目的在于防止慢性气管粘膜感染的病人发生急性支气管炎。WO-A-8605691主要涉及支气管道，而本发明只涉及阴道感染，除了这个主要区别点之外，各病例中感染的原因都有很大差别。WO-A-8605691中，小支气管中病理生物过量的原因是破坏和阻塞气道；在阴道感染病例中，似乎感染发生在T细胞效应池减少时，后者可能是多数妇女中共存的情况。该证据来源于念珠菌直接皮肤试验的阳性结果和发现的T细胞扩展治疗的相反结果。

在有关WO-A-8605961中提及的项目的研究中，对正常个体进行试验，某些个体具备或不具备对所述细菌的抗体。具备抗体者在继后的激发中不能刺激更多抗体产生，不具备抗体者则反之。那正是WO-A-8605961所给启示的基础，揭示省略任何佐剂成分可期望增强抗体成分。相反，在导致本发明的实验中，甚至首次应用于免疫的实验动物没能在白色念珠菌激发时产生抗体；现已发现霍乱毒素佐剂，作为有效的粘膜抗体刺激剂，降低了致免灭活生物体所提供的保护，很可能反映封闭性抗体或免疫偏差。因而作用机制似乎并不相同。

本发明的疫苗适于肠道内服用。尽管某些病例中可选择直肠用药，但口服用药方案通常作为待选之列。

这种肠内疫苗可作成片剂，尤其是用以口服的肠衣片剂、粒剂、胶囊剂或糖衣丸，或是直肠用药的栓剂。剂量单位形式包含从约10⁹微生物到约10¹³微生物，而优选约10¹⁰到约10¹²微生物，同时带有适当的有机或无机性质的载体。