[发明专利]钙化抗性生物修复组织及其制备方法

说明书

发明背景

本发明一般地涉及对体内钙化作用有抗性的材料，特别是涉及用环氧化物交联剂制备适于在活体内植入的钙化抗性生物材料的方法。

每年要在病人体内植入100,000个以上心瓣膜修复物。瓣膜置换外科手术通常是治疗心脏瓣膜疾病的唯一手段。目前使用的置换瓣膜包括全部由合成聚合材料如聚氨酯组成的机械瓣膜、衍生于牛心包膜或猪主动脉瓣的生物修复瓣膜、以及主动脉同种移植物。

使用机械瓣膜常常并发血栓形成和组织过度生长而使瓣膜功能不全。与机械瓣膜修补物相比，生物修复心脏瓣膜改善了血栓形成性和血液动力学性质。然而，钙化是导致从猪主动脉瓣或牛心包膜制造的生物修复心脏瓣膜之临床功能不全的最常见原因。人主动脉同种移植物虽然比生物修复心脏瓣膜钙化速率慢，但也已观察到涉及瓣膜组织及相邻主动脉壁的病理性钙化。病理性钙化导致狭窄和/或回流形式的瓣膜功能不全，因而需要重新移植。因此，由于生物修复心脏瓣膜和同种移植物易于钙化，而使这些组织的使用受到限制。事实上，已发现儿科病人有加速的钙化速率，因而这一年龄组病人忌用生物修复性心脏瓣膜。

不幸的是，病理性钙化还进一步累及合成的血管移植物及其他人工心脏装置如心室辅助系统的使用，因为它影响用于生产该装置的合成聚合物的柔曲性。

有关心血管组织病理性钙化的机制尚不完全明了。总地说来，术语“病理性钙化”是指磷酸钙矿物盐的不希望的沉积。钙化可能是由于宿主因素、移植物因素及机械应力等外在因素导致的。有某些证据提示，钙的沉积与失去生命力的细胞，特别是细胞膜有关，其中负责维持低细胞内钙水平的钙泵(Ca⁺²-Mg⁺²-ATPase)不再发挥功能或者是功能低下的。已观察到钙化随着作为羟基磷灰石存在的钙和磷的积聚而开始，其发展成小节结并最终导致瓣膜功能不全。

在移植前制备生物修复组织一般包括对组织上和组织中的分子特别是胶原进行交联处理，以使之稳定化而足以对抗继后的体内酶降解。已为此目的使用了各种醛类物质如乙醛酰、甲醛和戊二醛。但优选的是戊二醛。除了固定组织外，戊二醛还是好的消毒剂，并且可降低组织的抗原性。迄今为止，戊二醛是唯一用于制备待移植组织的可在含水和生理pH条件下使用的有效交联剂。不幸的是，现已知道戊二醛可促进钙化。因此，本技术领域中需要一种不会促进钙化的交联生物修复组织的方法。

已研究了非醛交联剂例如聚环氧化物(如由Nagasi Chemicals，Osaka，Japan以商标Denacol出售的聚甘油聚缩水甘油醚)，但还没有获得足以证明聚环氧化物体内交联组织的效力的研究结论。

有关抑制生物修复组织钙化的研究主要集中于用去污剂或二膦酸盐抗钙化剂预处理组织上。已证明用非共价连接的去污剂如十二烷基硫酸钠(SDS)，和共价结合的去污剂如氨基油酸进行去污剂预处理，对于暴露于循环血液的材料是有效的。但由于血液-材料相互作用，去污剂和二膦酸盐趋向于随时间延长从被植入的生物修复组织中洗去。因此，这些处理只不过是延迟不可避免的钙化过程的发生。所以也需要提供一种能使易于体内病理性钙化作用的生物修复性心脏瓣膜及其他可植入的生物材料长期有钙化抗性的方法。

另外，去污剂对组织的不利影响可导致作为材料强度、耐用期和完整性的重要测量标准的胶原变性温度或皱缩温度(Ts)的降低。在某些情况下，使用去污剂可导致局部毒性。因此，需要有一种赋予生物修复组织以抗钙化性质并且不伴有去污剂之有害作用的有效方法。

根据外植样品的钙含量测知，所有前述技术仍导致某种程度的体内病理性钙化。因此，需要有一种在更大程度上抑制钙化的处理方法。

系统应用抗钙化剂如二膦酸会导致对骨骼以及整体生长的明显的副作用，因此需要一种具有低局部药物水平和最小副作用的防止病理性钙化的位点特异性疗法。

因此，本发明的一个目的是提供具有对体内病理性钙化有增加的抗性的用于移植到哺乳动物中的生物材料。

本发明的另一个目的是提供具有对体内病理性钙化有长期或延长的抗性的用于移植到哺乳动物中的生物材料。

本发明的再一个目的是提供具有局部的钙化抑制作用因而避免了抗钙化剂的系统给药引起的毒副作用的用于移植到哺乳动物中的生物材料。

本发明的又一个目的是提供用环氧化物交联剂制备和/或处理用于移植到哺乳动物中的生物材料以使生物材料对体内病理性钙化更具有抗性的方法。发明概述