[发明专利]苯并噻吩的制药应用

说明书

神经肽Y(neuropeptide Y)是存在于中枢和外周神经系统中的肽。在许多神经元中，该肽与去甲肾上腺素共存，并作为神经递质本身或与去甲肾上腺素协同作用。含神经肽Y的纤维在心脏动脉周围有许多，但也可在呼吸道、消化道、泌尿生殖道周围找到。神经肽Y也存在于大脑，对血压、摄食和不同激素的释放有影响。中枢神经中神经肽Y浓度的改变与精神病的病因有关。

神经肽Y是在10年以前，作为发现羧基末端酰胺化肽的一般筛选方案的一部分，从猪脑中发现、分离和测序的，由于它是从神经组织中分离的，并且在氨基和羧基末端都有酪氨酸，因此被命名为神经肽Y。神经肽Y是胰多肽家族的一员，与胰多肽和肽YY有明显的序列同源性。

神经肽Y和它的肽家族的其他成员的共同特征是有一个四级结构，该四级结构中含有N末端多聚脯氨酸螺旋和两亲的α螺旋，二者以β折叠相连，形成一个发夹样的环，有时被称为胰多肽(PP)折叠。螺旋以疏水相互作用维系在一起。酰胺化的C末端从发夹环伸出。

在发现神经肽之后，它被确定为中枢神经系统中最丰富的肽，并且分布很广，包括皮层、脑干、海马、下丘脑、扁桃体和丘脑，也存在于外周神经系统的交感神经元和肾上腺嗜铬细胞中。

由于神经肽Y贮存于突触颗粒，由电神经兴奋释放，并作用于特异性受体，因此看来它满足神经递质的主要标准。据信神经肽Y依其自身是一种重要的信使，它可能是在脑中作为信使存在，在脑中，神经肽Y强烈地抑制腺苷酸环化酶的活性并诱导细胞内钙水平的增加。中枢内注射神经肽Y会导致血压改变，增加摄食，增加脂肪蓄积，升高血糖和胰岛素，降低运动器(locomotor)活性，降低体温，以及强直性昏厥。

神经肽Y(及其化学相关物)作用于膜受体，这些膜受体依赖于鸟嘌呤核苷，被称为G蛋白受体。G蛋白是膜蛋白的一个家族，其只在结合了三磷酸鸟苷之后才被激活。激活的G蛋白随后激活膜内侧上的放大(amplifier)酶；该酶将前体分子转化为第二信使。

神经肽Y看来与紧密相关的受体家族相互作用。基于不同组织和受体结合神经肽Y和紧密相关的肽YY的不同片段的能力，这些受体一般被分成几个亚型(subtype)。Y1受体亚型看来是主要的血管神经肽Y受体。Y2受体亚型也可存在于血管平滑肌的接点后。尚未被分离的Y3受体亚型看来是神经肽Y特异性的，它不结合肽YY。这些受体可能存在于肾上腺组织、髓质、心和脑干，以及其他地方。(神经肽Y和神经肽Y受体的综述见，例如，C.Wahlestedt和D.Reis，药理学和毒理学年鉴，33：309-352(1993))。

从大量的与神经肽Y过量有关的临床病症的角度来看，开发神经肽Y受体的拮抗剂有助于控制这些临床病症。最早的这样的受体拮抗剂是肽衍生物。这些拮抗剂因其代谢不稳定性而只有有限的药用价值。

从本质上说，本发明提供了一类强力的，非肽类的神经肽Y受体拮抗剂。由于其非肽类的特性，本发明的化合物不具有肽类神经肽Y受体拮抗剂的代谢不稳定性的缺点。

本发明涉及治疗和预防与神经肽Y过量有关的生理失调方法，该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物，

其中R¹和R³独立地是氢、-CH₃、或其中Ar是被任意取代的苯基；

R²选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基(hexamethyleneimino)和哌啶子基(piperidino)，及其药用盐和溶剂化物。

本发明涉及这样的发现，即特定的化合物2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩(苯并噻吩)，也就是式I的那些化合物，有助于抑制与神经肽Y过量有关的生理失调。

本发明提供的治疗和预防处理可如下进行：向需要治疗和预防处理的人施用式I化合物或其药用盐或溶剂化物，其剂量可以有效地抑制与神经肽Y过量有关的生理失调及其症状。

术语“抑制”包括其通常被接受的含义，包括阻止、防止、限制以及减缓、终止或回复进行性的、严重的或具后果的症状。对于这些，本方法包括适当的治疗性和/或预防性给药。

雷洛昔芬(raloxifene)是本发明的优选的化合物，它是一种式I化合物的盐酸盐，其中R¹和R³是氢，R²是1-哌啶基。