[发明专利]人趋化因子β-9

说明书

本发明涉及新鉴别的多核苷酸，由这些多核苷酸编码的多肽，这些多核苷酸及多肽的用途及多核苷酸及多肽的生产。更具体地，本发明的多肽是人趋化因子β-9，有时后文中称为“Ckβ-9”。本发明还涉及抑制该多肽的作用。

趋化因子，也称内分泌(intercrine)细胞因子，是一类结构和功能相关的细胞因子亚家族，这些分子大小为8-10kd。一般地，趋化因子在氨基酸水平呈20-70％的同源性且特征在于四个保守的半胱氨酸残基形成两个二硫键。基于头两个半胱氨酸残基的排列，趋化因子被分成两个亚家族：α和β。在α亚家族，头两个半胱氨酸被一个氨基酸分开因此称作“C-X-C”亚家族。在β亚家族，两个半胱氨酸位置相邻因此称作“C-C”亚家族。迄今为止，已在人体内鉴别出至少8个这一家族的不同成员。

内分泌细胞因子显示有许多功能。一个特点是其能诱导不同的细胞类型包括单核细胞、嗜中性白细胞、T淋巴细胞、嗜碱性粒细胞和成纤维细胞做趋化性游走。许多趋化因子有促炎活性且涉及炎症期间的多个步骤。这些活性包括刺激组胺的释放，溶酶体酶类和白三烯释放，提高免疫靶细胞对内皮细胞的粘连，增强补体蛋白质的结合，诱导粒细胞粘附分子和补体受体的表达及呼吸爆发。除了其涉及在炎症中，还发现某些趋化因子呈现其它活性。例如，巨噬细胞炎性蛋白质1(MCD-1)能抑制造血干细胞增殖，血小板因子4(PF-4)是内皮细胞生长的有效抑制物，白细胞介素3(IL-3)促进角化细胞增殖，GRO是黑素瘤细胞的自泌生长因子。

根据其多种生物活性，趋化因子与各种生理或病理状态，包括淋巴细胞运输，伤口愈合，造血机能调节及免疫失调如变态反应，哮喘和关节炎相关是毫不惊奇的。

“C-C”分支的成员在下述细胞上发挥其功效：嗜酸性细胞可杀灭寄生虫以减轻寄生虫感染，嗜酸性细胞也能引起呼吸系统的气道慢性炎症；巨噬细胞可抑制脊椎动物肿瘤的形成；嗜碱性粒细胞可释放在变态反应炎症中起重要作用的组胺。但是，一个分支的成员也可能在对其他分支的趋化因子正常应笞的细胞引起作用，因而，没有精确的作用可归附于分支的成员。

尽管C-C分支的成员主要作用于单核细胞而C-X-C分支成员主要作用于嗜中性白细胞，但是不能基于此准则把独特的化学引诱物的性质归于一个趋化因子。来自一个家族的一些趋化因子呈现与其它家族的特点。

基于氨基酸序列同源性，本发明的多肽已被推定鉴别为Ckβ-9。

根据本发明的一个方面，提供了新的多肽及其生物活性的并且诊断或治疗有用的片段，类似物和衍生物。本发明的多肽是人源的。

根据本发明的另一方面，提供了编码本发明多肽的分离的核酸分子，包括mRNA，DNA，cDNA，基因组DNA及其生物活性的并且诊断或治疗有用的片段，类似物和衍生物。

根据本发明的再一方面，提供了通过重组技术生产这些多肽的方法，包括在促进所述蛋白表达和所述蛋白的后续回收的条件下培养包含编码本发明的多肽的核酸序列的重组原核和/或真核宿主细胞。

根据本发明的又一方面，提供了为治疗目的而使用这些多肽或编码这些多肽的多核苷酸的方法，如治疗实体瘤、慢性感染、自身免疫疾病、银屑病、哮喘症、过敏症，调节造血功能及促进伤口愈合。

根据本发明的再一方面，提供了抗这些多肽的抗体。

根据本发明的又一方面，提供了这些多肽的拮抗剂，其可用于例如在治疗自身免疫疾病，慢性炎症，组胺介导的变态反应，哮喘，关节炎，不依赖于前列腺素的发热，骨髓功能低下，矽肺，结节病、嗜酸性细胞增多综合征及肺炎时抑制这些多肽的作用。

根据本发明的再一方面，提供了包含与本发明的核酸序列特异性杂交的足够长的核酸分子的核酸探针。

根据本发明的另一方面，提供了用于检测与多肽的表达及编码此多肽的核酸序列中的突变相关的疾病的诊断方法。

根据本发明的又一方面，提供了为科学研究、DNA合成和DNA载体的生产相关体外目的使用这些多肽或编码这些多肽的多核苷酸的方法。

本发明的这些及其它方面根据本文的教导对本领域技术人员将是显而易见的。

下述附图旨在说明本发明的实施方案，并非限制本发明的范围。

图1示出Ckβ-9的cDHA序列及相应的推导的氨基酸序列，开头的23个氨基酸代表前导序列，由此推定的成熟多肽包含111个氨基酸，使用了标准的单字母氨基酸缩写。

图2示出Ckβ-9与原趋素(eotaxin)成熟多肽(底行)间氨基酸序列同源性。