[发明专利]用于预防和治疗包括子痫前期的动脉粥样硬化的血管病、治疗高血压以及激素替代治疗的前列腺环素与雌激素或孕激素的组合物

说明书

发明背景

本发明涉及一种预防和治疗动脉粥样硬化的血管病(心血管病)；预防和治疗孕妇子痫前期和绝经前后妇女的激素替代治疗以及治疗男性和女性高血压的方法。

流行病学的数据表明在经济发达国家大约二分之一的死亡归因于一个主要原因，即心血管疾病，包括冠心病、中风和其他形式的血管病(Green，A,Bain，C.，1993)。最普通和最致命形式的心血管疾病是冠心病。在男性中30-40岁后心血管疾病的流行持续增长。另一方面，在绝经前的妇女中心血管疾病特别是冠心病的比率相对较低，但是随着年龄的增长这种比率明显升高，这表明性激素(雌激素和孕激素)对妇女具有保护作用。双侧卵巢切除术的妇女中冠心病的增长危险进一步支持这样的观点，即甾体激素对心血管疾病起保护作用。

用雌激素的激素替代疗法(HRT)能够防止绝经后的妇女患心血管病。在最近进行的29例研究后分析已经证实在这些研究中的23例雌激素使用者降低了心血管病的危险(Stamper等，1991)。在用猴子的研究中也有试验证据表明用雌激素补充法可以逆转由卵巢切除术和饮食诱发的冠状动脉粥样硬化病的发展(Adams等，1992)。另一方面，由于雌激素的副作用而不能使用，所以男性中预防心血管病没有有效的方法。

现在还没有完全阐明雌性激素保护作用的机理。可能存在对脂质分布有影响。在绝经后的妇女中，雌激素能够逆转与早期绝经相关的脂质分布的动脉粥样化形成的变化如LDL-胆固醇和血浆三甘油酯的含量的增长以及HDL-胆固醇的降低。但是，最近的数据表明不管是雌激素还是孕激素都对血管有直接的作用。在动脉内皮细胞和平滑肌细胞中雌激素和孕激素受体的存在支持了这种观点，即性激素可以直接作用于血管(Lin等，1986)。目前还证实在狒狒中雌激素疗法可造成动脉雌激素受体的再分布并且还造成动脉孕激素受体的增加(Lin等，1986)。猴子的试验表明雌激素通过抑制动脉壁对LDL的摄入和降解来防止由卵巢切除术所诱发的动脉粥样化形成(Adams等，1992)。雌激素和/或孕激素对动脉环境的作用也可以解释为HRT对动脉疾病危险的一些有益的作用。从动物模型中可以知道雌激素是通过调节血管环境来增加子宫血流(Greiss &Anderson，1970，Ganger等，1993)。性激素对血管环境的作用表明性激素在高血压的发病机理中起一定作用。

通过局部产生的各种激素包括氧化氮、前列腺环素和内皮素能够调节甾体化合物对血管的作用。不论是氧化氮还是前列腺环素都能够诱发血管松弛并抑制血小板凝聚。另一方面，内皮素具有强烈的血管收缩作用。氧化氮是由内皮细胞产生的并参与血管环境、血小板的凝聚、神经传递和免疫活性的调节(Furchgott and Zawadzki，1980；Moncadc，Palmer andHiggs，1991)。以前称作EDRF(内皮素-诱发的松弛因子)(Furchgottund Zawadzki，1980；Moncadc，Palmer and Higgs，1991)的氧化氮是用含黄素酶氧化氮合成酶(Moncada，Palmer and Higgs，1991)的至少三种不同异构体把L-精氨酸的胍基氮进行氧化脱氨基合成的。氧化氮能够提高脉管平滑肌中的cGMP(1，3，5-环状一磷酸鸟嘌呤核苷)的含量来产生松弛和降低血管紧张(Moncada，Palmer and Higgs，1991)。

前列腺环素是一种有效的内皮血小板抑制剂和作为细胞-血管壁作用的局部调节剂的抗凝血物质(Willis and Smith 1989)。它的药理作用与氧化氮的相似。它是一种有效的血管舒张药，其能够依赖剂量降低外周动脉的阻力和血压。由于它的化学不稳定性限制了前列腺环素的临床使用。所以，优选前列腺环素类似物，即具有与前列腺素相关结构的前列腺素衍生物，它具有对心血管系统的作用，如抑制血小板凝聚。伊落前列素和西卡前列素(cicaprost)是前列环素的稳定类似物。伊落前列素是合成的第一种化学稳定化合物，该化合物将前列腺环素的生物特点和化学稳定性结合起来(Skuballa等，1985)。西卡前列素是代谢和化学稳定的前列腺环素类似物，它具有较高的生物利用度和延长的作用时间(Skuballa等，1986)。它是高效特异的前列腺环素类似物，如果其他前列腺素对器官系统的任何作用敏感的话，它具有的最小。