[发明专利]稳定明胶制品的方法

说明书

本发明涉及一种提高明胶制品对高存储温度、潮湿和/或化学交联的稳定性的方法，同时也涉及合适的明胶组合物和它们在胶囊制、作为片剂的包衣剂或粘合剂、作为肠衣原料等方面的应用。

明胶除用于健康食品添加剂市场外，还广泛用于制药工业，它可用来生产作为外壳的胶囊或者用作胶囊及其它药剂形式的包衣剂，或者在药品生产中，例如片剂的生产中，作为辅剂或赋形剂。这些药剂形式的一个主要目的是使其在服用后具有良好的崩解性，这就能够使活性物质在合适的消化器官内快速溶解。崩解过程的任何延迟都会延缓甚至减弱药物的效果。因此，在制品生产出来并保存至使用之前，这一崩解特性应保持不变。应用了广泛的溶解稳定性检验方法来评估这种稳定性。

遗憾的是，正如文献所广泛报导的，明胶制品随时间变化而显示出崩解延迟的可能性很大。许多文献报导了导致这一问题的一个主要原因是因为暴露于某种醛类之下，这些醛类或包含于初始阶段的胶囊成分中，或由药剂或赋形剂的一种随时间变化而降解产生。对这种被称作“交联”的化学连接过程的机理人们已经有充分的认识，它被认为是醛类作用于氨基酸，特别是赖氨酸和精氨酸的自由氨基的结果(参见.Digenis & al，在J.ofPharm.Sci.中即将刊出)。人们更进一步地认识到，明胶的过度交联将导致它完全不溶并且不适于作肠内药剂形式(参见G.Gutierrez，FR-8201127)。

关于这个问题已有各种专利报导。为防止由甲醛而导致的交联，可以通过对明胶进行化学修饰(琥珀酰化的明胶：参见Toyo Jozo Co，JP61/186315 Nippon Elanco Co，JP-61/186314)，通过加入离子(参见Sanofi，FR-8708828)或硅氧烷(参见R.P.Scherer，FR-2346/69)或肽(参见NITTA，EP-0335982)来实现的。

另一个防止明胶交联的方法是在药品的配方中加入甲醛脱除剂(参见Teikoku Hormone Mfg Co，JP-168874/1989和Lion Corporation EP-O242855)。

一些文献还报导了暴露或存储于热、湿的环境下是导致明胶制品崩解延迟的另一个原因。据报导这些条件的温度范围是25至55℃，湿度范围是40％至90％的相对湿度。这对于明胶在药品中的应用显得十分重要，它要求药品在40℃、相对湿度75％下存储3至6个月后没有明显的药品溶解延迟现象。

这一现象已经在文献中进行了深入的描述，但是还没有谁对导致明胶的溶解性降低的化学反应机理进行解释：参见H.W.GOUDA & al.，Intl.Jour.Pharmaceutics，18，1984，213-215；S.A.KHALIL & al.，Pharmazie，29 H1，1974，36-37；T.C.HAHL & al.，Drug Dvpt Industr.Pharmacy，17(7)，1991，1001-1016；M.DEY & al.，Pharmaceutical Res.，10(9)，1993，1295-1300；K.S.MURPHY & al.，Pharm，Techno.，Marck，1989，74-82。在本领域中，如前所述，还没有一个用于提高凝胶对热、潮条件下存储的耐受性的方法。

本发明涉及一种生产明胶制品的方法，该制品具有改进的稳定性，可以耐受热、湿条件下的存储和/或醛类的影响，以此来提高明胶制品的溶解性，该方法包括向明胶溶液中掺入添加剂以及生产通常的最终产品。本发明的另一方面是用于用本方法所生产的明胶制品的明胶组合物。

用于本发明的明胶可以是从酸性法处理过的猪皮得到的称为A明胶，从灰退法处理过的骨头中得到的称为B明胶，从小牛皮中得到的称为C明胶，从酸性法处理过的骨头中得到的称为AB明胶，也可以是两种或多种这些明胶的混合物。

添加剂从下组物质中选出：硫酸铵、硫酸氢铵、碳酸氢铵、磷酸铵、磷酸氢铵、磷酸二氢铵、硫氰酸铵、硫酸钠、氯化钠、硫酸钾、氯化钾、硫酸锂、氯化锂、硫酸钙、氯化钙、硫酸镁、氯化镁、硫酸亚铁、氯化亚铁、硫酸铁、氯化铁、硫酸锰(II)、氯化锰(II)、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、色氨酸、精氨酸、胍、脲、柠檬酸、抗坏血酸、乙二胺四乙酸盐、次氮基三亚甲基膦酸。

添加剂的用量达到25％，最好是明胶干重的0.1至10wt％。每种添加剂可以单独加入或者与一种或多种添加剂混合加入。

考察了两种存储条件：

1)热、湿条件：温度范围20至55℃，相对温度40％至95％。