[发明专利]1-卤代-3-三烷基硅烷基苯衍生物的制备方法

说明书

                   发明背景

本发明涉及一种制备1-卤代-3-三烷基硅烷基苯的新方法，(其中的1-卤代-3-三烷基硅烷基苯是制备可治疗Alzheimer疾病和老年性的痴呆的1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮(如Schirlin等在1991年1月23日公开的欧洲专利申请公开号0 409 676中所述)的有用中间体。

                   发明概要

本发明提供了一种制备通式(I)化合物的新方法：

                     式(I)其中X₁是Cl，Br或I；且R₁，R₂和R₃分别是C₁-C₄烷基，该方法包括把一种适当的醚加入到ClSiR₁R₂R₃、镁和一种适当的芳香溶剂以及式(II)的化合物的混合物中，

                      式(II)其中X₁和X₂分别是Cl，Br或I而R₁，R₂和R₃是如上所定义的；条件是当X₁是I时，X₂不是Br或Cl；以及进一步条件是当X₁是Br时，X₂不是Cl。本发明的详细说明

本文所用的术语″C₁-C₄烷基″是指一至四个碳原子的饱和直链或者支链烃基。在这个术语的范围之内包括了甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等。在本文所用的术语″卤代″、″卤原子″或者″卤化物″是指氯，溴或者碘原子。

在路线I中描述了本发明的方法。所有的取代基，除非以其它方式说明，都如以前所定义的。试剂与起始物质对领域普通技术人员来说是很容易得到的。

                      路线I

在路线I中，式(I)的化合物是在下列条件下从式(II)的二卤代化合物中制备的。

在一种惰性气体如氮气下，把式(II)的二卤代化合物与镁，ClSiR₁R₂R₃以及一种适合芳香溶剂混合。优选所有试剂与起始物质都几乎无水。式(II)的二卤代化合物的例子是1，3-二溴苯、1，3-二氯苯、1-氯-3-溴苯、1，3-二碘苯、1-氯-3-碘苯和1-溴-3-碘苯，优选的式(II)二卤代化合物是1，3-二溴苯。在路线I的方法中所用的镁相对于式(II)的二卤代化合物的当量总数为大约0.9当量到大约1.1当量，优选大约1当量。此外，优选适合于格利雅反应的镁，诸如镁粉，镁粒，镁条和镁屑等。镁屑最为优选。反应容器应带有搅拌器，如再处理曲线搅拌器。把搅拌器设置到足以进行很好混合的速度。在路线I的方法中所用的ClSiR₁R₂R₃相对于式(II)的二卤代化合物的当量总数为大约0.8当量到大约1.2当量，优选大约1.1当量。ClSiR₁R₂R₃的例子有氯代三乙基硅烷，氯代-三-正丙基硅烷，氯代-三-正丁基硅烷，氯代二甲基乙基硅烷，氯代二甲基异丙基硅烷，氯代三甲基硅烷等。较理想的ClSiR₁R₂R₃是氯代三甲基硅烷。在I的方法中所用的适当芳香溶剂与式(II)的二卤代化合物的质量比是大约3到大约10，优选大约4.6。例如，在表1中所描述的，使用批号#2,810 lb的甲苯与176 lb的1，3-二溴苯得到的质量比为4.6(810 lb/176 lb)。优选合适芳香溶剂的例子是苯，乙苯，二甲苯，二乙苯，甲苯等。更为理想的合适芳香溶剂是甲苯。把上述混合物从大约20℃加热到大约80℃。混合物的优选温度是大约50℃。当混合物的温度开始下降时，开始加入一种适当的醚。适当醚的例子是乙醚，四氢吡喃，四氢呋喃等。优选的适当醚是四氢吡喃和四氢呋喃，四氢呋喃为最优选。在路线I的方法中所用的适当醚相对于式(II)的二卤代化合物的当量总数是大约1.8当量到大约4当量，优选的适当醚为大约2.5当量。优选开始把占总重量大约2％到大约15％的一部分适当醚加入该混合物中，优选开始加入10％的醚然后以大约0.15当量/小时到大约2当量/小时的速率加入该适当醚总重量的剩余部分，适当醚的加入速率优选为大约0.7当量/小时到大约1.2当量/小时，最佳为1.13当量/小时。加入该适当醚总重量的剩余部分的可控制性速率使得反应的温度能够控制并基本上保持该混合物的温度如优选温度50℃。在加入适当醚的过程中优选把路线I方法的温度维持在50℃。在加完适当的总量醚后，在大约20℃到大约70℃优选50℃的温度下把反应搅拌大约10小时到大约15小时。然后在大约5℃到大约50℃的温度下边搅拌边小心将浆状物加到水中。接着用本领域熟知的方法如提取方法、蒸馏、色谱层析法等分离和纯化式(I)的化合物。例如，把混合物搅拌大约10分钟到大约1小时。然后分离各相并把有机相任意进行第二次水洗。接着用适当的干燥剂如无水硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩从而得到式(I)的化合物，用本领域所熟知的方法如色谱层析法和/或真空蒸馏可进一步纯化所得到的式(I)化合物。