[发明专利]碘代X-射线造影剂

说明书

本发明涉及造影剂以及对造影剂的改进，尤其涉及碘代的X-射线造影剂。

造影剂可以在医疗成像操作例如X-射线、磁共振和超声成像中给药，以增强物体(通常是人或动物体)图象的对比度。所得的增强的对比度可以使得不同的器官、组织或体腔更明显地观察或辨别。在X-射线造影中，造影剂通过改变分布有造影剂的身体部位的X-射线吸收特性而起作用。

然而，造影剂材料作为造影剂的使用明显地在很大程度上取决于其毒性、诊断能力、它可能具有的对给药宿主的其它副作用以及存放的难易程度和给药的难易程度。

因为这样的药剂通常用于诊断目的而不是获得直接的治疗效果，在研制新的造影剂时，一般希望能研制出对各种细胞的生物机体的影响尽可能小的造影剂，使它们一般产生较低的动物毒性和较低的临床副作用。

造影剂的毒性和生物副作用是由于药剂的成分造成的，即溶剂或载体以及造影药及其成分(当其为离子性时例如为离子)和代谢产物。

已经证实了对造影剂毒性和副作用的主要贡献因素如下：-   造影药的化学毒性，-   造影剂的渗透压度，和-   造影剂的离子性成分(或无该成分)。

例如，在冠状血管造影术中，将造影剂注射到循环系统中会对血管功能造成多种严重的影响。这些影响的严重性足以对造影剂在血管造影术中的使用构成限制。

在该方法中，在较短的时间内，造影剂团块而不是血液流动通过循环系统，造影剂的物理化学性能有差异，临时代替血液能产生不良效果，例如心率失常、QT-延长，尤其是心脏收缩力的降低和心室纤维性颤动的发生。有许多关于在例如造影术期间将造影剂灌注到循环系统对心脏功能的副作用方面的研究，人们在广泛地寻求减少或消除这些作用的方法。

早期的基于三碘苯甲酸盐的可注射离子性X-射线造影剂由于注射的造影剂的高渗性特别产生渗透毒性作用。

该高渗性引起渗透作用，例如水从红血球细胞、内皮细胞和心脏和血管肌肉细胞中排出。失水使得红血细胞僵硬，高渗性、化学毒性和非最佳离子性分别或一起会降低肌肉细胞的收缩力，引起小血管扩张，导致血压的降低。

渗透毒性问题由非离子性三碘苯基单体(例如碘己醇)的开发而改善，该单体可以使得在相同的造影有效碘浓度下渗透毒性作用大大减少。

降低渗透毒性的需要及时地导致了非离子性二(三碘苯基)二聚体例如iodixanol的开发。它进一步降低了与渗透毒性有关的问题，使得用低渗溶液也可以获得造影有效量的碘浓度。

这种不必将溶液的同渗重量摩尔浓度提高到等渗水平(大约300mOsm/kg H₂O)而达到造影有效量的碘浓度的能力还使得离子不平衡的毒性被各种等离子体阳离子的存在所降低(参见例如NycomedImaging AS的WO-90/01194和WO-91/13636)。

然而，市售的X-射线造影剂的碘浓度高达大约300mgI/ml，具有较高的粘度，在环境温度下为大约15-60mPas，二聚体试剂一般比单体试剂的粘度更大。这样的粘度给医生带来问题，在给药时需要使用大孔针头或施加高的压力，在儿科放射照相术中和在需要迅速、团块给药的放射照相术例如血管造影术中这一问题特别明显。