[发明专利]脂质体剂

说明书

本发明涉及新的脂质体剂(liposomal agents)，尤其涉及可非肠道施用的脂质体剂，它具有用于结合大环螯合剂基团的膜，其中所述大环螯合剂基团携带具有诊断或治疗作用的金属离子。这种脂质体剂可用于治疗中或者作为造影增强剂，用于诊断成像形式如MRI，闪烁照相法，X-线和CT中。

在医学成像方法中使用诊断剂是人们公认的。

通常，在MRI中，造影剂通过表现顺磁、铁磁、亚铁磁或超顺磁形为的物质，例如螯合的顺磁金属离子(如Gd或Dy)或氧化铁微粒(nanoparticle)产生其造影增强作用，由于这些物质可引起其分布到的身体区域中MR信号强度的增强或减弱，因而影响这些区域中成像核的特征性驰豫时间。

在X-线和CT中，造影剂由于具有改变分布到的身体区域X-线透射特性的能力而产生作用并且这也是使用螯合重金属离子的结果，该螯合重金属离子具有较大的X-线截面，因而已推荐作为X-线造影剂。

在闪烁照相法中，显像剂为放射性核素，例如，螯合的放射性金属离子，通常为γ发射体。

就治疗而言，螯合的金属物种-放射性核素或本身具有治疗作用的金属，如治疗糖尿病的钒的应用也是已知的。

尽管在治疗学和诊断学上，有用的金属螯合物早已应用于医学中，但仍需要具有改善的生物分布和生物消除模式的、金属螯合物为基础的药剂。当非肠道施用时，简单的水溶性、低分子量金属螯合物，如MRI造影剂GdDTPA和GdDTPA-BMA全部分布到细胞外液(ECF)中而没有任何特定部位的专一性并且通过肾小球滤过，迅速通过肾脏排泄。所推荐的其它造影剂，用于它们的颗粒性和亲脂性，能通过网状内皮系统(RES)或肝脏的肝细胞迅速从血液中吸收并因此适用于作为肝胆造影剂。

一种开发血池剂(blood pool agent)，即在血管腔内停留时间长，足以增加显像时间的药剂的方法是使用分子量在肾阈以上的水溶性聚螯合物大分子。另一种致力于开发定位剂的方法是将螯合物，例如单螯合物，低聚螯合物或多聚螯合物偶联到某部位指定分子上，通常为大分子。因此，例如，将钆螯合物偶联到白蛋白和免疫球蛋白上。然而，该方法有几点不足。每个大结构上需要大量螯合的金属离子。如果大量螯合物偶联到某指定部位的分子上，那么它的部位专一性可能降低。通过控制制备方法来获得可再现的金属载量，均一产物和高度靶专一性是困难的并且该方法成本高。该造影剂的排泄和代谢途径是复杂的并且尚未完全弄清楚。为了探索通过RES消除而产生的全部可能存在的代谢物所需要的科学研究和证明是广泛的。因此，到目前为止，在临床试验中尚没有大分子钆为基础的造影剂是不奇怪的。

由于RES能迅速吸收注射颗粒，因此已广泛推荐使用脂质体造影剂。

本文所使用的术语“脂质体”是指具有一层或多层由两亲分子(例如脂质)形成的包封膜的颗粒并且尤其指具有双层膜和包封的水性核心的颗粒，它是部位专一性释放诊断和治疗剂的通用载体。它们可选择性地用于靶专一性器官，如肝脏、脾、肺、淋巴系统和骨髓，或者，它们可滞留在脉管系统中。

可选择脂质体剂的组成和大小来控制其生物分布并且由于可使用天然存在的磷脂作为成膜分子的主体，使得脂质体剂代谢和代谢物消除时所产生的问题远远少于大分子试剂所产生的问题。

通常，脂质体剂可分成两类：第一类是利用脂质体将所需要的治疗或诊断剂，裹在中心水性腔内；和第二类是通过将所需要的实体所包含的疏水性“锚”基掺入膜中来将该需要的实体限定在脂质体膜上。两种类型都被推荐用作显像剂。

本发明涉及将金属螯合物部分限定在脂质体膜上的脂质体剂。

通常，先前推荐的膜限定螯合物包括线型螯合剂基团，如DTPA，带有一个或两个用于连接亲脂性锚基的螯合官能团，其实例包括二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(PE)：Karlik等人的DTPA-酐螯合剂(见Mag.Res.Med.19：56-66(1991))，Hnatowich等人的DTPA-二硬脂酰胺(见J.Nucl.Med.22：810-814(1981))，Tilcock等人的DTPA-硬脂酰酯(见Mag.Res.Med.27：44-51(1992))和Unger等人的各种携带螯合剂的双亲脂基(见WO-92/21017)。