[发明专利]缓释粒状制剂及其制备方法

说明书

                        技术领域

本发明涉及缓释粒状制剂，该试剂可控制其药物成分的释放速度，以及涉及制备它的方法。

                        背景技术

缓释制剂具有控制其药物成分的释放速度的功能，它们能够在对病人施用之后长时间内保持药物成分的有效血液水平。还有，还能够减少施用频率，从而能够改进病人的适应性和QQL(生命质量)。此外，药物成分的血液水平被控制在其最低有效水平至其最低毒性水平的范围内能够确保其对人体的效率和安全。

这一缓释制剂包括其中药物成分涂敷一层膜的制剂和其中药物成分被分散在基质中的基质型的制剂。举例性的制剂形式包括多单元制剂和单一单元制剂。这些多单元制剂进一步包括粒剂和细微粒剂，它们由许多子单元组成，以及含有粒剂或丸剂的胶囊剂和片剂，它们在口服之后迅速在消化道中崩解为子单元。另一方面，这一单一单元制剂包括非崩解性基质片剂，和涂敷了控制释放的一层膜的片剂。

多单元制剂优越于单一单元制剂的是它们在消化道中具有高的运动再现性，具有较低的局部刺激的毒害问题(归因于它们以蔓延方式运动通过消化道)，并可以分几部分施用[Isao Sugimoto等人“剂量药剂发展中的实践和问题(Practice and Problems in the Development of DosablePreparations)”，第3章，215-228页，1986年，R & D Planning]。作为多单元制剂的制备方法，通常使用的是使用粒剂的方法，粒剂中含有药物成分，该粒剂涂敷了一层释放控制膜。也建议的方法包括：用聚合物涂敷已粘附了药物成分的离子交换树脂珠粒的方法；由固体分散法制备粒剂(其中药物成分被分散在肠内固体中)的方法；由喷雾骤冷法形成基质型粒剂或细微粒剂(药物成分被分散在聚脂肪酸甘油脂中)的方法[日本专利公开No.223533/1990]，以及，作为二氢吡啶型Ca通道阻塞剂的缓释粒状制剂的制备方法，在使用肠内聚合物、尤其作为粘结剂的甲基丙烯酸共聚物LD的水基乳胶分散液的同时由挤出造粒法制备缓释粒状制剂的方法(欧洲专利申请No.87118948.6，1987年12月21日申请)。

然而，涂敷方法会引起人体的安全问题，因为使用有机溶剂来溶解聚合物。此外，另一问题是往往需要十分麻烦的控制措施，因为药物成分的溶解速度将随涂敷膜的厚度或涂敷膜中所存在孔的尺寸的变化而变化。而且，涂敷方法会带来其它的问题，如果在涂敷膜上产生了裂缝，则药物成分会快速释放。另一方面，在制备基质型粒剂或细微粒剂的方法中，制备方法和质量控制都比较容易。但是，附带的问题是必须使用特殊的装置如喷雾骤冷干燥器来获得粒状制剂。

值得一提的是，日本专利公开(PCT)No.503315/1990公开了通过将药物成分和玻璃化转变温度(Tg)为30-150℃的聚合物掺混入原料组合物中并将原料组合物制成预定形状来制备缓释剂量制剂的方法，其中原料组合物在玻璃化转变温度或在高于玻璃化转变温度的温度下保持足够的时间以赋予制剂形式以缓释性能。但是，这一方法要求在将聚合物溶于有机溶剂之后再添加进去或者将聚合物溶于有机溶剂，然后将所得到的溶液乳化在水中从而以乳胶分散液的形式添加该聚合物。至于制剂形式，其实例也仅仅公开了片剂。这一方法在粒状制剂的制备中的应用无法提供具有完全令人满意的缓释性能的制剂。

因此，需要开发一种有可能无须使用特殊的设备而容易地生产基质型的缓释粒状制剂的方法。

                       本发明公开

在上述情况下，本发明人进行深入的研究。结果发现，能够由湿法造粒容易地制备具有优异的缓释性能的粒状制剂，该方法包括将包含药物成分、平均粒径不超过50μm的细微颗粒状聚合物和增塑剂的含水悬浮液进行湿法造粒而形成粒剂，然后在不低于在最低成膜温度和该聚合物和增塑剂的混合物的玻璃化转变温度中较低那一种温度的温度下处理该粒剂，得以完成本发明。

即，本发明提供了制备缓释粒状制剂的方法，该方法包括将包含药物成分、平均粒径不超过50μm的细微颗粒状聚合物和增塑剂的含水悬浮液进行湿法造粒而形成粒剂，然后在不低于在最低成膜温度和该聚合物和增塑剂的混合物的玻璃化转变温度中较低那一种温度的温度下处理该粒剂，以及提供了由上述方法制备的缓释粒状制剂。

                   本发明最佳实施方案