[发明专利]含有松三糖作为稀释剂的粉剂

说明书

发明领域

本发明涉及含有医药用多肽的粉剂。

技术背景

可制备含有医药用多肽和可药用载体或稀释剂的多肽粉末供吸入或其它方式给药。吸入用多肽粉末制剂已在WO95/00127和WO95/00128中描述。

药物制剂特别是吸入用制剂中常含有稀释剂。它们用于在生产和贮存中稳定药物以及调整组成单位剂量的粉末量-一般而言，粉末吸入剂仅在某些剂量范围可精确给药，但是不同的药物具有不同的效力，因此必须以不同的剂量给药。由于这些剂量常常太小以致于不能保证适当的剂量准确度，因此加入稀释剂以获得所需的剂量大小。

先前，在多肽粉剂中已使用还原糖如乳糖和葡萄糖作为稀释剂。但是它们易于与多肽反应，因此不令人满意。

在涉及吸入用多肽粉末的WO95/00127和WO95/00128中建议，在多肽粉末中以非还原糖如棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇和淀粉为优选的添加剂。

现已发现，松三糖与其它可能用于多肽粉剂的非还原糖稀释剂相比，是一种特别好的稀释剂，吸入后可得到意外高的可呼吸部分。

发明概述

因此，本发明提供了用于给予医药用多肽的粉剂，其含有医药用多肽和作为稀释剂的松三糖。

优选通过吸入给药。

松三糖可包括如D-松三糖(α-D-松三糖)、β-D-吡喃葡糖甙、O-α-D-吡喃葡糖甙基-1，3-β-D-呋喃果糖甙(β-D-松三糖)或异松三糖。松三糖可以是如一水或二水合形式。

已发现本发明的粉剂经口吸入时非常有效，与本文所述的使用其它稀释剂的粉剂相比，本发明粉剂可获得更多的可呼吸颗粒。因此，有更多的吸入粉末到达肺，从而可利用更多的多肽。

本发明的粉剂也适用于鼻吸入。

本发明的粉剂适用于全身和局部治疗。当需要在呼吸道发挥局部作用时，粉剂中可不含其它组分。当需要全身作用时，通常在制剂中应包括促进剂，即可促进多肽在呼吸道吸收的物质。这些物质包括在WO95/00127和WO95/00128中，在此引入作为参考。在某些情况下，小的多肽可在呼吸道吸收而不必借助促进剂。在这些情况下，松三糖和医药用多肽的制剂可不含促进剂。因此，本发明的不同实例中提供了含有医药用多肽和松三糖的粉末；含有医药用多肽和松三糖并特定包含促进剂的粉末；含有医药用多肽和松三糖并特定不含促进剂的粉末。本发明中不含促进剂的粉末在以下情况特别有用：(a)当需要多肽的局部作用时；或(b)当需要即可在不必借助促进剂呼吸道吸收的较小多肽的全身作用时。不必借助促进剂即可在呼吸道吸收的多肽可用常规细胞或者优选动物模型来识别，后者通过比较服用含有及不含促进剂的粉末后的血浆多肽水平来识别，例如通过Wright Dust Feed装置测定。当需要多肽的全身作用时(该多肽在没有促进剂的帮助下不能在呼吸道吸收)，本发明中特定包含促进剂的粉末最有用。    

优选的促进剂包括C_8-16脂肪酸及其盐、胆汁盐、磷脂和烷基糖类。

在脂肪酸及其盐中，优选C_8-16脂肪酸盐。优选的脂肪盐的例子有辛酸(C₈)、癸酸(C₁₀)、月桂酸(C₁₂)和肉豆蔻酸(C₁₄)的钠盐、钾盐和赖氨酸盐。由于相反离子的性质不特别显著，因此脂肪酸的任何盐都有用。特别优选的脂肪酸盐是癸酸钠。

适当的胆汁酸盐如胆汁酸、鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、甘脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、石胆酸和熊脱氧胆酸的盐。

在胆汁盐中，优选三羟基胆汁盐。更优选的是胆酸、甘胆酸和牛磺胆酸的盐，特别是其钠盐和钾盐。最优选的胆汁盐是牛磺胆酸钠。

适当的磷脂如单链磷脂，例如溶血磷脂胆碱、溶血磷脂甘油、溶血磷脂乙醇胺、溶血磷脂肌醇和溶血磷脂丝氨酸或双链磷脂，例如二酰基磷脂胆碱、二酰基磷脂甘油、二酰基磷脂乙醇胺、二酰基磷脂肌醇和二酰基磷脂丝氨酸。

在磷脂中，优选二酰基磷脂甘油和二酰基磷脂胆碱，例如二辛酰磷脂甘油和二辛酰磷脂胆碱。

适当的烷基糖有如烷基葡糖甙或烷基麦芽糖甙，例如癸基葡糖甙和十二烷基麦芽糖甙。

最优选的促进剂是胆汁盐。

多肽可以是任何医药用或诊断用小至中等大小(即至约40kD的分子量(MW))的肽或蛋白质。预计分子量至30kD的多肽是本发明最有用的，例如分子量达25kD或20kD，特别是分子量达15kD、10kD或5kD的多肽。