[发明专利]头孢氨噻及其新的钠盐的制备方法

说明书

本发明涉及头孢菌素(即式I头孢氨噻)的制备方法

头孢氨噻是广谱的第三代头孢菌素和最重要的肠胃外使用的抗生素之一。它通常以钠盐的形式给药。

按照已知的头孢氨噻的制备方法，将其中可被保护或未被保护的氨基的相应侧链引入式II7-ACA用钠离子源可将游离酸形式的头孢氨噻进一步转化为相应的钠盐。

将侧链引入7-ACA的高效的方法是与式III的活性硫酯(即MAEM)反应

按照所述的反应路线，不必保护2-氨基噻唑基官能团上的氨基，并且该酰化反应无明显副反应而得到高产率。在EP-0 037 380中首次述及该活性酯技术。

按照EP 0 037 380的实施例1和2，通过以下步骤制备游离酸形式的头孢氨噻：

a)用N，O-双三甲基硅烷基乙酰胺甲硅烷基化式II7-ACA

b)在二氯甲烷中用式IIIMAEM酰化己甲硅烷基化的7-ACA

c)用水/碳酸氢钾萃取

d)进入乙酸乙酯/丁醇混合物中反萃取游离酸形式的头孢氨噻。

e)将含头孢氨噻有机相干燥和蒸发，并用二乙醚洗涤。

该方法虽然在经济上可行，但是，因生态学原因二氯甲烷难以用在工业化规模，特别是制药上，并且，因工艺安全原因应避免使用二乙醚。反应混合物按照EP 0 037 380进行反应是复杂的。

例如在US 5,336,776或US 4,224,371中所述，游离酸形式的头孢氨噻有很强的倾向去结合溶剂和形成溶剂化物。

由头孢氨噻溶剂化物制备头孢氨噻钠盐的方法中，带有在钠盐形成步骤中与带入的溶剂化物一致的溶剂。它导致了钠盐与在酰化步骤中和在盐形成步骤的溶剂回收问题中所用溶剂的不希望有的污染。

现在，已经令人惊奇地发现了简单的、满足生态学要求的和经济的制备头孢氨噻的方法，该方法克服了现有技术的不足，并以高纯度、高稳定性和高产率提供头孢氨噻及其钠盐。

本发明的目的之一是提供制备式I化合物的方法该方法是在丙酮中，将式II化合物与式III化合物反应。

本发明的方法可进行如下：

用丙酮作为溶剂，用式III化合物酰化式II化合物，可以有水存在，优选使用丙酮/水混合物。

在酰化反应混合物中反应物的浓度通常对反应本身没有影响。但是，尽管头孢氨噻几乎不溶于水和/或丙酮。令人惊奇地发现产率可取决于反应物在所用水和丙酮中的浓度。随着反应混合物的稀释，产率降低，因此，该反应可在高浓度下进行。当每克7-ACA用约3至6ml(如3至5，例如3.1至4.5ml)丙酮和约0.1至0.3(如0.1至0.25，例如0.13至0.18ml)水时，可得到最佳产率。

在碱的存在下得到水和丙酮溶液，水∶丙酮的比可以如约8∶1至约45∶1，例如约10∶1至约35∶1。

以通常方式进行酰化。

本发明的具体方案中，可将式II7-ACA悬浮于有式III MAEM和碱存在的丙酮和水混合物中。适宜的碱包括叔(C₁-C₈)烷基胺(例如三乙胺、N-乙基-二甲胺、甲基吡啶、N-取代的吗啉)；或无机碱(例如氢氧化钠、碳酸氢钾、或碳酸钠或它们的钾盐类似物)。碱和式2化合物的比例可以是约1∶1至1∶2(例如1∶1；1∶1.2；1∶1.5)。式II化合物和式III化合物的比例可以如EP 0 037 380所述。反应温度并不苛刻和可以是如0和50℃之间(例如10和20℃之间)。在以通常方式(例如色谱)测定反应终止后，加入酸。适宜的酸包括无机酸(例如盐酸)或有机酸(例如甲磺酸或苯磺酸或甲苯磺酸)。得到式I的游离酸形式的结晶头孢氨噻。如果需要，例如为了更好的搅拌，则在分离头孢氨噻之前，在晶体悬浮液中再加入丙酮或丙酮/水混合物。

本发明的另一个目的是提供了按照权利要求1的方法在制备如权利要求1所定义的式I化合物的钠盐方面的用途，例如，制备如权利要求1所定义的式I化合物的钠盐的方法包括

i)在丙酮中，将式II化合物与式III化合物反应

ii)在丙酮中，在钠离子源存在下，转化步骤i)中所得式I化合物。

可分离出在步骤i)中得到的式I化合物。

本发明的再一个目的是提供了式Ia钠-头孢氨噻的制备方法该方法是通过在碱存在下，在丙酮的水的溶剂混合物中，使式II7-ACA与式III化合物反应，并且，在钠离子源存在下，在丙酮和水的溶剂混合物中，将如权利要求1所定义的式I化合物转化为式Ia化合物。